전신경화증, 왜 여자에게 더 많고 남자에게 더 심한지 궁금할 때

전신경화증은 여성에게 여덟 배 많이 생기는데, 정작 병이 심하게 진행하는 쪽은 남성이에요.

서로 반대 방향인 이 조합은 오래전부터 알려져 있었지만, 왜 그런지는 설명되지 않은 채 남아 있었어요. 오늘은 2026년 란셋 류마톨로지에 실린 대규모 유전체 연구를 통해, 전신경화증(systemic sclerosis, SSc)의 유전적 소인이 남성과 여성에서 어떻게 다른지 리뷰해 보겠습니다.

결론부터 말씀드리면, 성별에 따른 차이는 호르몬이나 생활환경 이전에 이미 유전자 단계에서 시작되고 있었습니다.

여성에게 여덟 배 많고 남성에게 더 심한 병

전신경화증은 면역 이상과 혈관 손상, 그리고 피부와 내부 장기의 광범위한 섬유화가 함께 나타나는 자가면역질환이에요. 류마티스 질환 가운데 사망률이 가장 높은 병으로 꼽히기도 합니다.

성별 쏠림은 이 병의 두드러진 특징이죠. 여성 대 남성의 비는 대략 8 대 1입니다. 그런데 De Angelis R et al (2022)과 Hughes M et al (2020)이 정리했듯, 남성 환자는 경과가 더 나쁘고 사망률도 더 높습니다.

지금까지 이 차이를 설명하기 위해 세 가지가 제시되어 왔습니다.

첫째, 면역 반응 자체의 차이예요. 건강한 사람에서도 여성은 선천면역·체액면역·세포면역이 남성보다 강하게 활성화되는 것으로 보고되어 있어요.

둘째, 성염색체의 영향이에요. Jiwrajka N, Anguera MC (2022)가 정리한 X염색체 불활성화 회피 현상이 대표적입니다.

셋째, 호르몬과 환경 요인이에요. 생활 습관과 직업적 노출도 후보로 거론되어 왔습니다.

그런데 이 세 가지는 모두 성염색체나 몸 밖의 조건에 초점을 맞춘 설명이었습니다. 나머지 22쌍의 염색체, 즉 상염색체에 성별 차이가 담겨 있는지는 제대로 확인된 적이 없었어요.

이 연구에서는 무엇을 어떻게 분석했을까요?

Rodriguez-Martin I et al (2026)은 유럽계 15개 코호트를 모아, 남성과 여성을 나누어 각각 유전체 전체를 훑는 방식으로 분석했습니다. 이런 연구를 전장유전체연관분석(genome-wide association study, GWAS)이라고 부릅니다.

살펴본 범위는 상염색체였어요. 성염색체와 주조직적합복합체(MHC) 구간은 별도의 방법론이 필요해 이번 분석에서 제외했어요.

품질 관리를 마친 뒤 최종 분석에 들어간 인원은 전신경화증 환자 10,653명과 건강한 대조군 18,043명이었습니다. 분석한 유전변이는 약 950만 개에 이릅니다.

여기서 미리 짚어 둘 것이 있어요. 환자 가운데 여성은 9,097명, 남성은 1,556명이었어요. 병 자체가 여성에게 훨씬 많으니 당연한 구성이지만, 남성 표본이 적을수록 남성에게만 나타나는 신호를 찾아내기 어려워집니다. 이 점은 결과를 읽는 내내 염두에 두셔야 합니다.

한 가지 더 있어요. 이 연구에서 성별은 유전자형 자료에서 X염색체의 상태로 판정했습니다. 저자들도 이 정의가 출생 시 지정된 성이나 본인이 밝히는 성과 항상 일치하지는 않는다고 명시했어요.

성별에 따라 갈린 여덟 곳

분석 결과 상염색체에서 성별에 따라 갈리는 여덟 곳이 확인되었습니다. 남성에게만 나타난 곳이 한 곳, 여성에게만 나타난 곳이 일곱 곳이었어요.

위 그림은 위쪽이 남성, 아래쪽이 여성의 분석 결과예요. 가로축은 1번부터 22번까지의 염색체 위치이고, 세로축은 연관의 강도를 나타냅니다. 붉은 가로선을 넘어선 봉우리가 통계적으로 의미 있다고 판정된 지점이에요.

위아래 그림에서 봉우리가 솟은 위치가 서로 겹치지 않는다는 점이 이 연구의 핵심입니다. 남성 쪽에서는 BCL11A 한 곳만 선을 넘었고, 여성 쪽에서는 일곱 곳이 선을 넘었습니다.

수치로 정리하면 다음과 같아요. 오즈비는 해당 유전변이를 가진 사람에서 병이 생길 가능성이 몇 배인지를 나타내는 값이고, 1.0보다 크면 위험이 높다는 뜻, 작으면 낮다는 뜻입니다.

• BCL11A(2번 염색체) — 남성에서 오즈비 1.32(95% 신뢰구간 1.20～1.45). 이 변이를 가진 남성은 발병 가능성이 약 1.3배 높다는 의미예요
• PXK(3번 염색체) — 여성에서 오즈비 1.50(1.38～1.63). 여덟 곳 중 위험을 가장 크게 올린 부위입니다
• RPL3-PDGFB(22번 염색체) — 여성에서 오즈비 1.19(1.12～1.26)
• IL12RB2(1번 염색체) — 여성에서 오즈비 0.83(0.79～0.87). 1보다 작으므로 이 변이를 가진 여성은 발병 가능성이 약 17% 낮다는 뜻입니다
• ARHGAP31(3번 염색체) — 여성에서 오즈비 0.81(0.76～0.86)
• ULK3(15번 염색체) — 여성에서 오즈비 0.85(0.81～0.89)
• IRF8(16번 염색체) — 여성에서 오즈비 0.79(0.74～0.85)
• IRF4(6번 염색체) — 여성에서 오즈비 0.78(0.71～0.85)

원문 표를 함께 싣습니다. 왼쪽 절반이 남성, 오른쪽 절반이 여성의 결과이고 각각 p값과 오즈비, 신뢰구간이 적혀 있어요.

위 표는 성별 차이를 확인하기 위해 추가로 시행한 두 가지 분석의 결과입니다. 「유전자형과 성별의 상호작용」은 같은 변이가 성별에 따라 다르게 작용하는지를 본 것이고, 「환자 내 성별 비교」는 남성 환자와 여성 환자만 놓고 비교한 것이에요. 마지막 열의 「기여한 성별」이 각 부위를 설명하는 데 어느 쪽이 맞는지를 나타냅니다.

이 그림은 새로 발견된 세 곳을 각각 확대한 것입니다. 가로축은 해당 염색체의 위치, 세로축은 연관의 강도이고, 보라색 마름모가 그 부위를 대표하는 변이입니다. 점의 색은 대표 변이와 얼마나 함께 유전되는지를 나타내며, 아래쪽에는 그 위치에 있는 유전자들의 이름이 적혀 있어요.

남성에게만 나타난 BCL11A

BCL11A는 이번 연구에서 처음으로 전신경화증과 연결된 부위이며, 남성 특이 유전자좌가 보고된 것도 이 병에서 처음입니다.

p값은 8.39×10⁻⁹이었습니다. 전장유전체연관분석에서는 수백만 번의 비교를 하기 때문에 5×10⁻⁸보다 작아야 의미 있다고 판정하는데, 이 값은 그 기준을 넘어섰어요. 반면 여성에서는 오즈비 0.99, p값 0.82로 아무런 연관이 없었습니다.

남성 표본이 여성의 6분의 1 수준인데도 신호가 잡혔다는 점에서, 이 연관을 우연으로 보기는 어렵습니다.

BCL11A는 조혈모세포의 기능, 그리고 형질세포양 수지상세포의 수와 연관된 유전자로 알려져 있습니다. 형질세포양 수지상세포는 전신경화증의 발병 과정에 관여하고 성별에 따라 기능이 다르다고 보고되어 있어, 저자들은 이 유전자가 성별 차이에 기여할 가능성을 제시했습니다.

또 하나의 가능성도 함께 적었습니다. 남성 환자가 간질성폐질환을 비롯한 중증 형태로 진행하는 비율이 높으므로, 이 신호가 질병 중증도의 표지일 수 있다는 해석이에요. BCL11A는 남성에서 더 심하게 나타나는 또 다른 폐 질환인 중증 코로나19와도 연관이 보고된 바 있습니다.

여성에게만 나타난 일곱 곳

여성 쪽에서는 IRF4와 RPL3-PDGFB 두 곳이 새로 발견되었고, 이미 알려져 있던 다섯 곳(IL12RB2, PXK, ARHGAP31, ULK3, IRF8)이 이번에 여성 특이 부위로 다시 규정되었습니다.

기존 연구들이 남녀를 합쳐서 분석했기 때문에, 여성에게서만 작동하던 신호가 「전체의 신호」로 읽혀 왔다는 뜻입니다. 남녀를 함께 놓고 보면 성별에 따라 갈리는 신호는 오히려 가려집니다.

유전적 배경이 차지하는 비율도 성별에 따라 달랐을까요

연구진은 유전율도 성별로 나누어 추정했습니다. 유전율은 그 병이 생기는 소인 가운데 유전 요인이 차지하는 비율을 뜻해요.

여성은 7.58%(표준오차 1.47), 남녀를 합친 값은 6.32%(1.27), 남성은 2.73%(3.25)였습니다.

여기서 중요한 것은 남성의 표준오차가 추정값보다 크다는 점입니다. 표준오차는 추정값이 흔들리는 폭을 뜻하는데, 이 정도면 남성의 유전율이 0과 뚜렷하게 구분되지 않는다는 의미예요. 남성 표본이 적어서 생긴 결과이므로, 「남성에서는 유전의 영향이 작다」로 읽으면 과대 해석이 돼요.

인천 송도에서 자가면역질환 진료를 상의하실 때에도 이런 연구 결과는 참고 자료로만 말씀드립니다. 지금 읽을 수 있는 것은 이 정도예요. 상염색체의 유전 구조가 성별에 따라 다르며, 남녀를 뭉뚱그려 분석하면 성별에 따라 갈리는 연관이 가려질 수 있다는 것입니다.

유전자에서 실제 발현으로

유전 부위가 확인되면 다음 질문은 「그래서 그 유전자가 실제로 다르게 작동하는가」예요. 연구진은 기능 주석 분석으로 39개의 후보 유전자를 추렸고, 이 가운데 실제 발현이 성별에 따라 다른지를 따로 검증했습니다.

검증에 사용된 인원은 환자 276명(여성 236, 남성 40)과 대조군 472명(여성 367, 남성 105)이었고, 전혈에서 RNA 발현을 측정했습니다.

그 결과 39개 가운데 5개(IL12RB2, ARHGAP31, UBL7, CSK, MPI)에서 성별과 질병 상태가 함께 작용하는 효과가 확인되었습니다. 남성 환자와 비교했을 때 여성 환자에서 IL12RB2·UBL7·CSK·MPI는 발현량이 높았고, ARHGAP31만 낮았습니다.

세포 종류까지 나누어 본 분석에서는 두 가지가 더 확인되었어요. 여성 환자의 단핵구에서 IL12RB2 발현량이 남성 환자보다 높았고, 형질 B세포에서 POGLUT1 발현량은 낮았습니다.

왜 인터루킨-12 신호가 여성에서 두드러질까요

저자들이 가장 주목한 유전자는 IL12RB2였어요.

이 유전자는 인터루킨-12 수용체를 이루는 한 부분을 만듭니다. 인터루킨-12가 이 수용체와 결합하면 JAK-STAT 경로가 활성화되고, 그중에서도 STAT4가 관여하는데 STAT4는 전신경화증의 위험 유전자로 이미 확립되어 있어요.

이 신호는 도움 T세포 1형(Th1) 방향으로의 분화를 유도하며, 병의 염증 성분에 기여하는 것으로 여겨집니다.

이 부위에서 확인된 근거는 여러 겹이었어요. 변이가 혈액·피부·혈관 조직에서 IL12RB2의 발현량에 영향을 주었고, 대표 변이는 혈청에서 IL12RB2 단백질 농도까지 조절하는 것으로 나타났습니다. 여기에 전혈과 단핵구에서 성별에 따른 발현 차이까지 확인되었죠.

유전 부위, 발현량, 혈청 단백질 농도, 세포별 발현이 한 방향을 가리켰다는 점에서 이 유전자가 가장 강력한 후보로 제시되었습니다.

인터페론 신호는 어떻게 얽혀 있을까요

여성 특이 부위 가운데 IRF4와 IRF8은 인터페론 조절 인자를 만드는 유전자입니다. 여기에 UBL7이 더해집니다.

UBL7은 1형 인터페론 신호의 양성 되먹임 고리에 관여하며, 이 고리에는 TRIM21이 함께 참여합니다. TRIM21은 전신경화증 여성 환자에서 주로 표적이 되는 자가항원이에요.

인터페론 경로가 전신경화증에 관여한다는 점과, 이 경로가 성별에 따라 다르게 작동한다는 점은 이전부터 알려져 있었습니다. 다만 그 차이는 대체로 호르몬과 X염색체의 영향으로 설명되어 왔어요.

이번 연구는 상염색체의 유전적 소인이 인터페론 경로의 성별 차이에 관여한다는 것을 처음으로 보여 준 근거입니다.

ULK3 부위도 흥미로운 사례예요. 이 한 곳의 변이 주변에서 MPI·CSK·UBL7 세 유전자가 모두 성별에 따라 다른 발현을 보였는데, 저자들은 크로마틴 재구성처럼 여러 유전자를 함께 조절하는 기전이 배경에 있을 가능성을 제안했습니다.

혈관과 섬유화에 관여하는 PDGFB

여성에서 새로 발견된 RPL3-PDGFB 부위는 임상적으로 눈여겨볼 만해요.

PDGFB는 혈관 형성과 섬유화 양쪽에 관여하는 성장인자예요. 전신경화증의 세 축 가운데 두 축에 직접 걸쳐 있는 셈이에요.

여기에 덧붙은 관찰이 있어요. 이 성장인자의 수용체를 표적으로 하는 닌테다닙은 자가면역질환에 동반된 간질성폐질환 치료에 쓰이는데, 여성 환자에서 남성 환자보다 경미한 이상반응과 용량 감량, 치료 중단이 더 많이 보고되었습니다.

유전적으로 확인된 성별 차이와 약물 반응의 성별 차이가 같은 경로에서 만난 셈이라, 저자들은 이 조합을 앞으로 확인해 볼 지점으로 제시했습니다.

이미 쓰고 있는 약의 적응증을 다르게 볼 근거가 될까요

연구진은 마지막으로 약물 재창출 분석을 했어요. 후보 유전자가 만드는 단백질을 표적으로 삼는 기존 약을 데이터베이스에서 찾은 뒤, 면역 매개 염증질환에서 승인되었거나 임상시험 근거가 있는 것만 남기는 방식이었어요.

그렇게 남은 후보는 두 가지, 포스타마티닙과 다사티닙이었습니다. 여성 특이 후보 유전자인 CLK3·CSK·ULK3를 표적으로 한다는 점이 근거였습니다.

여기에는 중요한 단서가 붙어요. 두 약 모두 이미 임상시험을 거쳤는데, 포스타마티닙은 류마티스관절염에서 3상까지, 다사티닙은 전신경화증의 폐 질환에서 1상과 2상까지 진행되었어요. 그리고 두 시험 모두에서 충분한 임상적 효과는 확인되지 않았습니다. 안전성은 받아들일 만한 수준이었습니다.

저자들의 제안은 이 약들을 지금 쓰자는 것이 아니라, 기존 임상시험 자료를 성별로 나누어 다시 분석해 보자는 쪽입니다. 전체에서 효과가 없던 약이 한쪽 성별에서는 다르게 보일 가능성을 확인해 보자는 뜻이겠습니다.

이 연구의 한계

저자들이 밝힌 한계를 함께 보는 편이 좋습니다.

첫째, 남녀 표본의 불균형입니다. 여성 쪽 검정력이 훨씬 크기 때문에 남성 추정값의 정밀도가 떨어지고, 여성 특이 연관과 남녀 공통 연관을 구분하기도 어려워집니다.

둘째, 주조직적합복합체 구간과 X·Y 염색체를 분석하지 않았습니다. 이 구간들은 별도의 방법이 필요하며, 다루게 되면 성별 차이가 더 확인될 수 있습니다.

셋째, 세포 종류별 발현은 계산으로 추정한 값입니다. 실제로 세포를 분리해 측정한 자료가 필요합니다.

넷째, 유전과 환경의 상호작용은 평가하지 못했습니다.

다섯째, 참여자는 모두 유럽계였습니다. 이 결과를 한국인에게 그대로 적용할 수 있는지는 확인되지 않았어요.

이 결과가 환자에게 갖는 의미

먼저 분명히 해 둘 것이 있습니다. 이 연구는 유전자 검사로 전신경화증을 진단하거나 예측하는 방법을 내놓은 것이 아닙니다. 오즈비 1.3～1.5 수준의 연관은 집단을 놓고 볼 때 의미가 있는 값이지, 개인의 발병 여부를 가늠하는 데 쓸 수 있는 크기가 아니에요.

가족 중에 환자가 있다고 해서 이 유전 부위를 검사해 볼 필요도 없어요. 지금 단계에서 이 결과가 갖는 의미는 연구의 방향에 있습니다.

읽을 만한 대목은 두 가지입니다. 하나는 같은 진단명을 받은 남성과 여성이 실제로는 다소 다른 경로를 거쳐 병에 이르렀을 수 있다는 점이고, 다른 하나는 앞으로의 임상시험이 남녀를 나누어 분석해야 놓치는 것이 줄어든다는 점입니다.

이레한의원 코멘트

이레한의원은 인천 송도에서 전신경화증을 비롯한 자가면역질환을 오래 진료해 왔습니다.

유전자 검사와 항체 검사, 폐·심장·신장 검사는 진단을 담당하는 의료기관에서 받으시는 것이 맞습니다. 한의원에서는 이미 나와 있는 검사 결과를 바탕으로 전신적인 면역 균형을 찾아가는 방향으로 치료에 접근합니다.

인천 전신경화증 한의원을 찾으시는 분들께 이번 연구와 관련해 말씀드리고 싶은 것은, 같은 병명이라도 사람마다 드러나는 양상이 다른 데에는 이유가 있다는 점입니다. 남성 환자분들이 진행이 빠른 경향을 보이는 것도 우연이 아닐 수 있겠습니다.

송도에서 전신경화증 치료를 상의하실 때에도 저희는 진단명 하나가 아니라 손끝 증상, 삼킴과 소화, 숨참, 관절 증상이 각각 어떤 순서로 나타났는지를 함께 정리합니다. 이런 기록은 담당 선생님과 상의하실 때에도 자료가 되거든요.

관련해서 함께 보시면 좋은 글을 아래에 정리했습니다.

• 전신경화증 치료 한의원 — 굳어가는 속도를 늦춰야 합니다 — 진행 속도라는 관점에서 정리한 글입니다.
• 소아 전신경화증, 아이가 진단받았는데 어른 기준 설명만 들었을 때 — 발병 나이에 따른 차이를 다뤘습니다.
• 전신경화증, 배가 더부룩하고 설사가 잦은데 검사에서는 별말이 없을 때 — 소화기 증상을 따로 정리했습니다.
• 전신경화증 관련 폐증상 — 간질성폐렴과 폐동맥 고혈압 — 남성에서 더 흔한 폐 침범을 다룬 글이에요.

자주 묻는 질문

Q. 유전자 검사를 받으면 전신경화증에 걸릴지 알 수 있나요

A. 알 수 없습니다. 이번 연구에서 확인된 오즈비는 0.78에서 1.50 사이로, 집단을 비교할 때 의미가 있는 크기이지 개인의 발병 여부를 예측할 수 있는 크기가 아닙니다. 현재 이 유전 부위들은 진단이나 선별 검사에 사용되지 않습니다.

Q. 남성 환자에게는 유전의 영향이 적다는 뜻인가요

A. 그렇게 읽으면 과대 해석입니다. 남성의 유전율 추정값은 2.73%였지만 표준오차가 3.25로 추정값보다 컸는데, 이는 남성 참여자가 1,556명으로 적어서 값이 흔들린다는 뜻이에요. 남성에서 유전의 영향이 작다는 결론이 아니라, 아직 정확히 재지 못했다는 뜻으로 보시는 편이 정확합니다.

Q. 여성 환자와 남성 환자는 다른 병을 앓는 건가요

A. 같은 병입니다. 다만 이번 결과는 병에 이르는 유전적 경로에 성별에 따른 차이가 있을 수 있다는 것을 보여 줍니다. 여성에서는 인터루킨-12 신호와 인터페론 조절 유전자 쪽이, 남성에서는 BCL11A 쪽이 확인되었어요. 치료와 관리의 원칙이 지금 당장 달라지는 것은 아닙니다.

Q. 이 연구 결과가 한국인에게도 적용되나요

A. 확인되지 않았습니다. 참여자는 모두 유럽계였고, 유전 부위의 빈도와 효과는 인구 집단에 따라 달라질 수 있습니다. 한국인을 포함한 다른 집단에서 같은 분석이 이루어져야 답할 수 있는 질문입니다.

참고문헌

• Rodriguez-Martin I et al (2026) Sex-specific autosomal susceptibility loci in systemic sclerosis: a genome-wide association study. Lancet Rheumatol 8:e438-e450
• Volkmann ER, Andréasson K, Smith V (2023) Systemic sclerosis. Lancet 401:304-318
• Abraham DJ et al (2025) An international perspective on the future of systemic sclerosis research. Nat Rev Rheumatol 21:174-187
• De Angelis R et al (2022) Sex-related differences in systemic sclerosis: a multicenter cross-sectional study from the National Registry of the Italian Society for Rheumatology. J Rheumatol 49:176-185
• Hughes M et al (2020) Gender-related differences in systemic sclerosis. Autoimmun Rev 19:102494
• Jiwrajka N, Anguera MC (2022) The X in sex-biased immunity and autoimmune rheumatic disease. J Exp Med 219:e20211487
• López-Isac E et al (2019) GWAS for systemic sclerosis identifies multiple risk loci and highlights fibrotic and vasculopathy pathways. Nat Commun 10:4955
• Khramtsova EA et al (2023) Quality control and analytic best practices for testing genetic models of sex differences in large populations. Cell 186:2044-2061

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.