면역관련 이상반응: 면역치료 중 염증과 자가면역질환의 악화

면역관문 차단제는 암을 향한 면역 반응을 돕지만, 정상 조직의 면역 조절에도 영향을 줄 수 있습니다. 치료 중 생기는 염증성 이상반응을 이해하려면 발생 빈도와 중증도, 기존 자가면역질환과의 관계를 구분해서 보아야 합니다.

면역관련 이상반응(immune-related adverse events, irAEs)은 면역치료와 관련하여 면역계의 변화로 발생하는 이상반응을 말합니다. 피부, 장, 간, 폐, 내분비기관 등 여러 장기에 나타날 수 있습니다. 흔히 알려진 자가면역질환과 닮은 경우가 있지만, 증상과 경과가 완전히 같지는 않습니다.

정상 조직에도 염증이 생기는 이유는 무엇인가요?

면역관문은 항종양 반응만 억제하는 장치가 아닙니다. 정상 조직을 향한 과도한 면역 반응을 제한하는 데에도 관여합니다. 이를 차단하면 기존에 억제되어 있던 반응이 드러나거나 새로운 면역 이상이 발생할 수 있습니다.

Morad et al (2021)과 Postow et al (2018)은 여러 기전을 검토했습니다. 암세포와 정상 세포에 공통으로 존재하는 항원을 인식하는 반응, 기존 자가반응성 면역세포의 활성화, 염증성 사이토카인 증가 등이 포함됩니다. 조직 손상 뒤 추가 항원이 노출되면서 반응의 범위가 넓어질 가능성도 있습니다.

일부 장기에서는 표적 분자 발현과 항체의 직접적인 작용이 관여할 수 있습니다. 예를 들어 뇌하수체의 CTLA-4 발현과 관련된 기전이 연구되어 왔습니다. 다만 모든 이상반응을 하나의 기전으로 설명할 수는 없으며, 장기별로 근거의 수준도 다릅니다.

기존 자가면역질환의 악화와, 이전 병력이 없는 사람에게 새로 생긴 면역관련 이상반응은 구분해야 합니다.

중증 이상반응은 얼마나 발생하나요?

Wang et al (2018)은 112개 임상시험, 19,217명의 자료를 분석했습니다. 치료 독성과 관련된 사망률은 항PD-1 0.36%, 항PD-L1 0.38%, 항CTLA-4 1.08%, PD-1/PD-L1과 CTLA-4 병용 1.23%였습니다.

드물지만 치명적일 수 있다는 뜻입니다. 다만 여러 시험을 묶은 수치이므로, 모든 환자에게 동일하게 적용되는 위험률이나 약제 간 무작위 직접 비교 결과로 읽어서는 안 됩니다. 암종, 투여량, 환자 상태와 관찰 기간이 서로 다릅니다.

이 연구는 국제 약물감시 자료의 사망 보고 613건도 분석했습니다. 항CTLA-4 관련 사망 보고에서는 대장염이, 항PD-1/PD-L1 관련 보고에서는 비감염성 폐렴과 간염 등이 중요한 원인이었습니다. (연구 원문)

심근염의 ‘39.7%’는 어떤 수치인가요?

같은 분석에서 보고된 심근염 131건 중 52건, 39.7%는 사망으로 이어졌습니다. 이는 면역치료를 받은 전체 환자의 39.7%가 심근염으로 사망했다는 뜻이 아닙니다.

또한 자발적 약물감시 보고에는 중증 사례가 더 많이 포함될 수 있습니다. 따라서 이 수치를 모든 심근염 환자의 정확한 치명률로 일반화하는 데에도 한계가 있습니다. 그럼에도 심근염을 조기에 인지해야 한다는 경고로는 중요합니다.

치명적 이상반응 사례에서 치료 시작부터 증상 발생까지의 중앙 기간은 병용치료 14.5일, 단독치료 40일로 보고되었습니다. 별도의 다기관 사례 분석에서 증상 발생부터 사망까지의 중앙 기간은 32일이었습니다. 서로 다른 자료와 시간 구간을 혼동하지 않아야 합니다.

치료 초기에 주의가 필요하지만, 그 시기가 지나면 안전하다는 의미는 아닙니다. 치료 중이나 종료 후 새로 생긴 증상도 의료진에게 알려야 합니다.

자가면역질환이 있으면 치료가 불가능한가요?

일률적으로 결정할 수 없습니다. 암 치료의 기대 이득과 자가면역질환의 활성도, 침범 장기, 기존 약제를 함께 평가해야 합니다.

Menzies et al (2017)은 기존 자가면역질환이 있는 진행성 흑색종 환자 52명의 항PD-1 치료 경험을 보고했습니다. 객관적 반응률은 33%, 기존 질환의 악화는 38%였고, 악화 때문에 치료를 중단한 환자는 2명, 4%였습니다. 기존 질환과 별개의 면역관련 이상반응은 29%에서 보고되었습니다.

질환별로는 류마티스관절염 13명 중 7명, 류마티스성 다발근통 3명 중 3명, 쇼그렌증후군 2명 중 2명에서 악화가 관찰되었습니다. 특히 2～3명으로 이루어진 소집단의 결과는 해당 질환 전체의 악화율로 사용할 수 없습니다. 소화기·신경계 질환 일부 소집단에서 악화가 없었다는 관찰 역시 안전을 보장하지 않습니다.

Tison et al (2019)의 112명 관찰 연구에서는 71%가 기존 질환 악화 또는 새로운 면역관련 이상반응을 경험했고, 21%가 면역치료를 영구 중단했습니다. 치료 시작 당시 면역억제제를 사용하던 집단의 중앙 무진행생존기간은 3.8개월, 사용하지 않던 집단은 12개월이었습니다.

이 차이만으로 면역억제제가 치료 성적을 떨어뜨렸다고 단정할 수는 없습니다. 면역억제제가 필요했던 질환의 중증도 등 다른 요인이 관여할 수 있습니다. 약제를 임의로 끊을 근거도 아닙니다.

이상반응이 심하면 항암 효과도 좋은가요?

일부 연구에서 이상반응과 좋은 치료 성적 사이의 연관성이 관찰되었습니다. 그러나 오래 치료받고 관찰된 환자일수록 이상반응이 발견될 기회도 많습니다. 이런 시간에 따른 편향 등을 고려해야 합니다.

개인에게 “부작용이 있으니 효과가 좋다”거나 “부작용이 없으니 효과가 없다”고 설명할 수는 없습니다. 필요한 이상반응 치료를 미루는 것도 적절하지 않습니다. 약제 보류·중단과 스테로이드 등의 사용은 침범 장기와 중증도에 따라 결정합니다.

이레한의원 코멘트

면역치료 중 새로 생긴 피로나 설사를 평소 증상과 구분하기 어려울 수 있습니다. 언제 시작됐고 얼마나 심해졌는지, 투약 시점과 어떤 관계가 있는지 기록하여 담당 진료과에 알려 주십시오. 흉통, 호흡곤란, 실신, 빠르게 진행하는 근력 저하 등은 즉시 의료진의 평가가 필요한 증상입니다.

면역관련 이상반응이 의심될 때에는 생활 관리나 보완치료보다 원인 평가와 필요한 처치가 우선입니다. 스테로이드나 항암제를 스스로 중단하지 마십시오.

인천 송도 이레한의원에서는 암 검진과 항암치료를 시행하지 않습니다. 이 글의 문헌은 한약이 면역관련 이상반응을 예방한다는 근거가 아닙니다. 보완적인 증상 관리를 상의할 때에도 현재 치료와 약제를 먼저 확인합니다.

자주 묻는 질문

Q. 원래 있던 관절통이 심해져도 이상반응인가요?

A. 기존 질환의 악화, 새로운 염증성 관절질환, 다른 원인을 구분해야 합니다. 증상만으로 단정하지 말고 치료 시점과 변화 양상을 담당 의료진에게 알려 주십시오.

Q. 이상반응이 생기면 면역치료를 반드시 중단하나요?

A. 장기와 중증도에 따라 다릅니다. 관찰하며 치료를 유지할 수 있는 경우부터 약제 보류나 영구 중단이 필요한 경우까지 있어 개별 판단이 필요합니다.

Q. 스테로이드를 쓰면 항암 효과가 사라지나요?

A. 그렇게 단순하게 말할 수 없습니다. 사용 이유, 시점과 용량이 중요하며 관찰 연구에는 환자 상태의 영향도 섞여 있습니다. 필요한 이상반응 치료를 임의로 피해서는 안 됩니다.

Q. 자가면역질환이 있으면 면역치료를 포기해야 하나요?

A. 기존 질환이 있다는 이유만으로 일괄 배제하지는 않습니다. 종양내과와 해당 질환의 진료과가 기대 이득, 악화 위험과 관리 가능성을 함께 검토해야 합니다.

참고문헌

• Morad G et al (2021) Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell 184:5309-5337
• Wang DY et al (2018) Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 4:1721-1728
• Postow MA et al (2018) Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 378:158-168
• Menzies AM et al (2017) Anti-PD-1 therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or major toxicity with ipilimumab. Ann Oncol 28:368-376
• Tison A et al (2019) Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with cancer and preexisting autoimmune disease: a nationwide, multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol 71:2100-2111

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.