구강건조증 치료, AQP5 발현이 늘어야 효과가 지속됩니다

입이 마르는 증상으로 오래 고생하신 분들이 자주 겪는 일이 있습니다. 침이 나오게 하는 약을 쓰면 그때는 조금 낫는데, 약 기운이 떨어지면 다시 제자리로 돌아옵니다.

이유는 단순합니다. 침샘을 자극하는 것과, 침샘이 물을 내보내는 통로를 되살리는 것은 다른 일이기 때문입니다.

오늘은 이 통로에 해당하는 아쿠아포린5(AQP5)라는 단백질을 중심으로, 구강건조증에서 무슨 일이 벌어지는지와 한약 치료가 이 지점에 어떻게 작용하는지를 최근 논문으로 살펴보겠습니다.

결론을 먼저 말씀드리면 이렇습니다. 증상이 오래 좋아지려면 침샘 세포의 물길 단백질인 AQP5의 발현이 회복되어야 하고, 그 발현은 침샘을 공격하는 염증 신호가 잦아들어야 올라갑니다.

침은 어떻게 만들어지나

물길 단백질이 있어야 침이 나옵니다

구강건조증을 이해하려면 침이 만들어지는 과정부터 봐야 합니다. 침샘의 분비 세포는 혈액에서 물을 끌어와 침으로 내보냅니다. 이때 물이 세포막을 그냥 통과하지는 못합니다.

물만 선택적으로 통과시키는 전용 통로가 필요한데, 그것이 아쿠아포린입니다. 침샘에서 이 역할을 실질적으로 담당하는 것이 AQP5입니다.

Delporte C, Steinfeld S (2006)의 종설은 침샘에서 확인된 여러 아쿠아포린 중 침 분비 과정에 분명한 주역을 맡는 것은 사실상 AQP5뿐이라고 정리했습니다.

위치가 절반입니다

이 단백질은 단순히 많기만 해서는 소용이 없습니다. 분비 세포의 윗면, 즉 침이 모이는 관 쪽을 향한 막에 자리를 잡아야 물이 그쪽으로 흘러나갑니다.

건강한 상태에서는 이 물길이 분비 세포의 윗면 막에만 정확히 배치되어 있습니다.

자가면역질환에서는 두 가지가 동시에 무너집니다

양이 줄어듭니다

침샘 조직을 분석한 연구들은 병든 침샘에서 물길 단백질의 발현 자체가 줄어 있음을 반복해서 확인했습니다.

자리가 어긋납니다

더 중요한 문제가 이것입니다. Konttinen YT et al (2005)이 자가면역질환 모델 생쥐의 침샘을 공초점 현미경으로 관찰한 결과는 분명했습니다.

건강한 대조군에서는 AQP5가 분비 세포의 윗면 막에만 있었습니다. 반면 질환 모델에서는 귀밑샘, 턱밑샘, 혀밑샘 모두에서 이 물길이 윗면뿐 아니라 옆면과 아랫면 막에도 흩어져 있었습니다.

물길이 엉뚱한 방향을 향하고 있으면, 그 단백질이 아무리 많아도 침은 나오지 않습니다.

Chivasso C et al (2023)의 종설은 이 현상을 자가면역질환 건조 증상의 핵심 기전으로 다룹니다. AQP5의 발현과 위치가 모두 달라져 있고, 이것이 침 분비 감소를 설명하는 유력한 기전이라는 것입니다.

왜 자리가 어긋나는가

물길 단백질은 혼자 움직이지 않습니다. 세포 안에서 만들어진 뒤 특정 동반 단백질과 결합해 윗면 막까지 운반됩니다.

Chivasso C et al (2021)은 에즈린(ezrin)이라는 단백질이 AQP5의 새로운 동반자임을 처음으로 밝혔습니다. 두 단백질이 실제로 결합한다는 것을 면역침강과 근접결합분석으로 확인했고, AQP5가 자신의 C 말단을 통해 에즈린의 FERM 도메인과 상호작용하는 모형을 제시했습니다.

환자의 소타액선 조직에서는 이 AQP5-에즈린 복합체가 아예 없거나, 윗면이 아닌 옆면과 바닥면 쪽으로 밀려나 있었습니다. 에즈린 자체의 면역반응성도 윗면에서 줄고 바닥면과 옆면에서 늘어나 있었습니다.

운반을 돕는 단백질이 제자리를 벗어나니, 물길도 함께 엉뚱한 곳에 놓이는 것입니다.

물길을 끌어내리는 신호들

여기서부터가 이 글의 핵심입니다. 구강건조증에서 무엇이 이 물길을 줄이고 자리를 흐트러뜨리는지 분자 수준에서 보겠습니다.

염증 물질의 국소 작용

Konttinen YT et al (2006)은 이 질환에서 관찰되는 물길 단백질의 비정상 분포가 종양괴사인자 알파(TNF-α)의 주변분비 작용에 의한 것일 수 있다고 지적했습니다.

침샘에 몰려든 면역세포가 뿜어내는 염증 물질이 바로 옆 분비 세포의 물길 배치를 흐트러뜨린다는 뜻입니다.

인터페론 감마와 세포 죽음

인터페론 감마(IFN-γ)는 이 질환의 침샘에서 높게 나타나는 대표적인 신호입니다.

Cao T et al (2023)은 IFN-γ가 침샘 상피세포에 페롭토시스라는 형태의 세포 죽음을 일으키는 경로를 밝혔습니다. IFN-γ가 STAT1의 인산화를 활성화하고, 시스틴-글루탐산 교환체의 구성 요소인 SLC3A2와 글루타티온, GPX4를 함께 떨어뜨려 세포를 죽음으로 몰아갑니다.

같은 연구에서 사람과 생쥐의 병든 침샘 조직 전사체를 분석했을 때, IFN-γ는 뚜렷하게 올라가 있었고 GPX4와 AQP5는 함께 내려가 있었습니다.

이 경로를 차단하면 세포 죽음도 건조 증상도 완화됐습니다. 즉 물길의 감소는 단순한 발현 조절 문제가 아니라, 그 단백질을 만드는 세포 자체가 죽어가는 문제이기도 합니다.

Hu S et al (2023)의 실험에서도 IFN-γ로 자극한 침샘 상피세포에서 이 물길의 발현이 억제됐고, 치료적 개입으로 이 억제가 되돌려졌습니다.

자가항체가 운반을 막습니다

세 번째 경로는 자가항체입니다.

침샘은 무스카린 3형 수용체(M3R)가 자극을 받아야 물을 내보냅니다. 이 자극 신호가 물길 단백질을 세포 표면으로 끌어올리는 역할도 합니다.

Lee BH et al (2013)은 사람 침샘 세포에 형광 표지한 AQP5를 과발현시킨 뒤, 환자 혈장과 함께 배양했습니다.

그 결과 환자 혈장에 노출된 세포에서는 자극을 줘도 AQP5가 세포막으로 올라가는 정도가 유의하게 줄었습니다. 단클론 항M3R 항체로도 같은 결과가 재현됐습니다.

건강한 사람의 혈장에 노출된 세포는 자극 후 부피가 20% 줄어드는 반응을 보였지만, 환자 혈장에 노출된 세포는 부피 변화가 없었습니다. 물이 실제로 이동하지 않았다는 뜻입니다.

정리하면 이렇습니다. 염증 물질은 물길의 배치를 흐트러뜨리고, 인터페론 신호는 세포를 죽이며, 자가항체는 물길이 표면으로 올라가는 길목을 막습니다.

그래서 자극만으로는 오래가지 않습니다

구강건조증에 현재 널리 쓰이는 필로카르핀은 무스카린 수용체를 자극해 침 분비를 늘리는 약입니다.

이 논문의 서론도 같은 점을 지적합니다. 이 약은 수용체 선택성이 떨어져 전신 부작용이 있고, 일시적인 증상 완화만 제공한다는 것입니다.

수용체를 두드려 남아 있는 기능을 끌어 쓰는 방식이기 때문입니다. 물길 단백질의 양과 위치, 그리고 그것을 만드는 세포의 생존 자체가 회복되지 않으면 효과는 약효가 있는 동안으로 한정됩니다.

그래서 치료의 목표를 "지금 침이 나오게 하는 것"에서 "물길이 다시 제자리에서 늘어나게 하는 것"으로 옮겨야 한다는 문제의식이 나옵니다.

한약이 이 지점에 작용할 수 있을까

어떤 연구인가

Liu F et al (2025)이 구강건조증에 쓰이는 한약 합제의 효과와 기전을 두 종류의 동물 모델에서 검증한 연구입니다.

먼저 품질 관리 기준을 세우기 위해 이 합제를 구성하는 열두 가지 약재의 성분을 박층크로마토그래피로 확인하고 주요 지표 성분을 정량했습니다.

이후 두 가지 모델을 사용했습니다. 하나는 무스카린 수용체 길항제로 입마름을 유도한 흰쥐 모델이고, 다른 하나는 턱밑샘 자가항원과 완전 프로인트 보조제로 자가면역질환을 유도한 생쥐 모델입니다.

각 모델에서 정상군, 질환군, 양성 대조군(필로카르핀), 그리고 한약 저·중·고용량군으로 나누어 비교했습니다. 생쥐 모델에서는 면역 유도 28일째부터 14일간 투여했습니다.

물길 단백질이 늘었습니다

첫 번째 모델에서 웨스턴 블롯과 면역조직화학 염색 결과, 질환군에서 유의하게 떨어져 있던 AQP5 발현이 한약 투여 후 용량에 비례해 증가했습니다(p<0.05).

두 번째 모델에서도 같았습니다. 질환군에서 뚜렷하게 감소했던 물길 단백질이 모든 용량군에서 용량 의존적으로 유의하게 늘었고(p<0.05), 고용량군은 양성 대조군에 근접하거나 그 이상이었습니다.

침 분비량도 함께 늘었습니다

첫 번째 모델에서 150분 동안 30분 간격으로 침 분비량을 측정했습니다. 60분 시점에서 한약군의 분비량이 유의하게 높았고, 특히 중용량과 고용량군에서 두드러졌습니다.

총 분비량은 고용량군이 필로카르핀군과 비슷한 수준이었습니다.

두 번째 모델에서도 6주에 걸친 측정에서 중용량과 고용량군의 침 분비가 유의하게 늘었고(p<0.05), 고용량군은 양성 대조군과 대등했습니다.

여기서 눈여겨볼 점은 물길 단백질 발현의 회복과 침 분비량의 증가가 같은 방향, 같은 용량 순서로 움직였다는 것입니다. 증상 지표 하나만 좋아진 것이 아니라, 그 증상을 만들어내는 분자 단위의 변화가 함께 관찰됐습니다.

침샘 조직이 보존됐습니다

구강건조증 모델의 조직 염색에서 질환군은 분비 세포 위축과 염증 소견을 보였습니다. 중용량과 고용량군에서는 이 변화가 뚜렷하게 완화됐습니다.

마손 삼색 염색으로 본 섬유화도 마찬가지였습니다. 질환군에서 두드러졌던 콜라겐 침착이 중·고용량군에서 크게 줄어 정상 대조군에 가까운 조직 형태를 보였습니다.

염증 정도를 반영하는 병소 점수도 필로카르핀군과 고용량군에서 질환 대조군보다 유의하게 낮았습니다.

섬유화가 진행되면 남아 있는 세포가 있어도 분비 기능은 돌아오지 않습니다. 조직 구조가 보존됐다는 것은 물길이 자리 잡을 토대가 남았다는 의미입니다.

염증과 면역 지표의 변화

사이토카인과 자가항체

효소면역측정법으로 확인한 결과, 질환군에서는 TNF-α, TNF-β, 인터페론 감마, IL-6가 모두 올라가 있었습니다. 항SSA/Ro 항체와 항SSB/La 항체도 함께 높았습니다.

한약 투여 후 이 지표들이 유의하게 감소했고, 특히 TNF-α와 IL-6의 감소가 뚜렷했습니다(p<0.05).

앞에서 본 대로 TNF-α는 물길의 배치를 흐트러뜨리고 인터페론 감마는 분비 세포를 죽음으로 몰아가는 신호입니다. 이 두 가지가 함께 내려갔다는 점이 물길 회복과 연결되는 고리입니다.

침샘에 몰려든 면역세포

면역형광 염색으로 침샘 조직의 면역세포를 정량했습니다.

질환군에서는 B220 양성 B세포와 CD4 양성 T세포, CD8 양성 T세포가 대조군보다 유의하게 늘어 있었고(p<0.05), 면역을 진정시키는 CD4-FOXP3 양성 조절 T세포는 뚜렷하게 줄어 있었습니다.

중용량과 고용량군에서 이 변화가 상당 부분 되돌아왔습니다. 침샘을 공격하는 세포는 줄고, 그 공격을 멈추게 하는 세포는 늘어난 것입니다.

어떤 신호를 눌렀나

두 갈래 경로

연구진은 한약이 어느 지점에서 작용하는지를 확인하기 위해 두 가지 염증 신호 경로의 단백질 인산화 상태를 측정했습니다.

질환군에서는 IKKβ, p65, p38, IκBα의 인산화가 모두 유의하게 증가해 있었습니다. NF-κB 경로와 p38 MAPK 경로가 함께 켜져 있었다는 뜻입니다.

NF-κB 경로

평소 NF-κB는 IκB라는 억제 단백질에 묶여 세포질에 잠들어 있습니다.

염증 자극이 들어오면 IKK 복합체가 활성화되어 IκB를 인산화하고, 인산화된 IκB는 유비퀴틴이 붙어 분해됩니다. 족쇄가 풀린 NF-κB는 핵으로 들어가 염증 유전자의 전사를 시작합니다.

이 연구에서 한약 중용량과 고용량은 IKKβ와 p65, IκBα의 인산화를 모두 유의하게 억제했습니다(p<0.05). 저용량군은 감소 경향은 있었으나 통계적으로 유의하지 않았습니다.

p38 MAPK 경로

또 하나의 갈래는 스트레스 신호가 ASK 계열 인산화효소를 거쳐 MKK3와 MKK6를 활성화하고, 이들이 p38을 인산화하는 경로입니다.

활성화된 p38 역시 염증성 유전자의 발현을 밀어올립니다. 이 경로의 인산화도 한약 투여로 용량 의존적으로 억제됐습니다.

두 경로가 만나는 곳

두 경로는 결국 같은 지점에서 만납니다. 염증 유전자의 발현입니다.

그 유전자들이 만들어내는 것이 앞서 본 TNF-α와 IL-6이고, 그 물질들이 다시 물길의 배치를 흐트러뜨리고 분비 세포를 죽입니다.

그러므로 이 두 경로를 위쪽에서 누르면, 아래쪽에서 물길이 회복될 여지가 생깁니다. 논문이 제시한 기전의 뼈대가 이것입니다.

위 그림은 논문의 마지막 기전 도식(Figure 7)을 우리말로 다시 구성한 것입니다. 원 논문의 그림은 비영리 조건의 이용 허락 아래 공개되어 있어, 내용을 그대로 옮기되 우리말 도식으로 새로 그렸습니다.

안전성

흰쥐를 대상으로 한 급성 독성 시험에서 이상 행동이나 임상 징후는 관찰되지 않았습니다.

혈액학적 지표와 간·신장 기능 지표(ALT, AST, 요소질소, 크레아티닌) 모두 정상 범위였고, 심장·간·비장·폐·신장·뇌·고환·턱밑샘·흉선의 조직 검사에서도 손상 소견이 없었습니다.

한계

이 연구는 동물 실험입니다. 사람을 대상으로 한 무작위 대조 시험이 아닙니다.

또 여기서 확인된 것은 특정 조성의 합제에 대한 결과이며, 모든 한약 처방에 그대로 적용되는 결론이 아닙니다.

다만 증상 개선과 분자 지표의 변화가 같은 방향으로 관찰됐다는 점, 그리고 그 작용점이 기존 약과 다르다는 점은 분명한 의미가 있습니다.

진료실에서는 이렇게 봅니다

구강건조증은 참고 지낼 수 있는 불편으로 여겨지기 쉽지만, 침이 줄면 충치와 잇몸 질환, 구강 칸디다증, 미각 변화, 삼킴 곤란이 따라옵니다. 밤에 자다 깨어 물을 마시는 일이 반복되면 수면의 질도 떨어집니다.

지금까지의 내용을 정리하면 이렇습니다. 증상이 오래 좋아지려면 침샘 세포의 물길이 다시 늘고 제자리를 찾아야 하며, 그러려면 그 위에서 물길을 끌어내리는 염증 신호가 먼저 잦아들어야 합니다.

한약 치료가 구강건조증에서 의미를 갖는 지점이 여기입니다. 당장의 분비를 짜내는 방식이 아니라, 침샘을 공격하는 염증 환경을 낮춰 분비 조직이 회복할 여지를 만드는 방향입니다.

인천 구강건조증 치료 한의원인 이레한의원은 쇼그렌증후군을 비롯한 자가면역질환의 건조 증상을 오래 진료해왔습니다. 혈액검사와 침샘 검사는 진료받으시는 의료기관에서 받으시고, 저희는 그 결과와 증상의 경과를 함께 살피며 전신 상태를 고려한 한의학적 관리 방향을 상의드립니다.

복용 중인 약 가운데 입마름을 유발하는 약이 있는지 함께 확인하는 것도 중요합니다. 다만 약의 조정은 반드시 처방받으신 의료기관과 상의하셔야 합니다.

자주 묻는 질문

Q. 침이 나오게 하는 약을 먹는데도 왜 계속 마른가요?

A. 구강건조증에 쓰는 그 약은 침샘의 수용체를 자극해 남아 있는 기능을 끌어 쓰는 방식입니다. 물을 내보내는 통로 단백질의 양이 줄고 위치가 어긋나 있으면, 자극을 줘도 물이 실제로 이동하지 않습니다. 약효가 있는 동안만 조금 낫고 다시 돌아오는 이유입니다.

Q. 줄어든 침샘 기능이 다시 회복될 수 있나요?

A. 이미 섬유화로 굳어버린 조직은 되돌리기 어렵습니다. 다만 위 동물실험에서 확인된 것처럼, 염증이 진정되면 남아 있는 분비 세포에서 물길 단백질의 발현이 회복될 여지는 있습니다. 그래서 조직이 남아 있을 때 관리를 시작하는 것이 중요합니다.

Q. 한약 치료는 얼마나 해야 하나요?

A. 위 연구는 동물에서 14일 투여 후의 변화를 본 것이라 사람의 치료 기간을 그대로 말해주지는 않습니다. 실제로는 증상의 경과와 검사 지표를 함께 보며 조정하게 됩니다.

Q. 물을 자주 마시면 도움이 되나요?

A. 순간의 불편은 덜 수 있지만 분비 자체가 늘지는 않습니다. 오히려 자주 헹구면 침 속 보호 성분이 씻겨나갑니다. 실내 습도 관리, 카페인과 음주 조절, 무설탕 껌 등으로 씹는 자극을 주는 방법을 함께 쓰시는 편이 낫습니다.

참고문헌

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• Cao T et al (2023) Interferon-γ induces salivary gland epithelial cell ferroptosis in Sjogren's syndrome via JAK/STAT1-mediated inhibition of system Xc-. Free Radic Biol Med 205:116-128
• Hu S et al (2023) Dental pulp stem cell-derived exosomes revitalize salivary gland epithelial cell function in NOD mice via the GPER-mediated cAMP/PKA/CREB signaling pathway. J Transl Med 21:361

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.