PPARα, 굶었을 때 지방을 태우라고 지시하는 수용체

공복이 길어지면 몸은 저장된 지방을 에너지원으로 더 많이 이용합니다. PPARα는 이러한 대사 적응에 필요한 유전자 발현을 조절하는 핵수용체입니다.

PPARα(peroxisome proliferator-activated receptor alpha, 페록시좀 증식체 활성화 수용체 알파)는 세포핵 안에서 유전자를 켜고 끄는 수용체예요. 일부 지방산과 그 유도체는 이 수용체의 리간드로 작용합니다. 공복 중 지방조직에서 방출된 지방산과 여러 신호는 간의 PPARα를 통해 지방산 산화·케톤체 생성에 필요한 유전자 발현을 조절합니다. 오늘은 이 하나의 수용체가 노화와 종양과 면역에서 어떤 위치에 있는지 최근 논문을 통해 정리해 보겠습니다.

PPARα는 어떤 일을 하는 수용체일까요?

핵수용체는 리간드와 결합해 표적 유전자의 전사를 조절하는 단백질입니다. PPARα도 다른 조절 단백질과 함께 작용하며, 조직과 대사 상태에 따라 반응이 달라집니다.

PPARα가 조절하는 주요 과정은 다음과 같습니다.

• 지방산을 미토콘드리아와 페록시좀으로 들여보내 태웁니다
• 간에서 케톤체를 만들어 뇌가 쓸 연료로 내보냅니다
• 중성지방을 낮추고 지질 운반 단백질의 구성을 바꿉니다

Kersten et al (1999)은 이 수용체를 없앤 생쥐를 24시간 굶겨 보았습니다. 결과는 분명했습니다.

• 혈당이 심하게 떨어졌습니다
• 케톤체 생성이 크게 저하되었습니다
• 체온이 떨어졌고 혈중 유리지방산이 올라갔습니다
• 간에는 지방이 쌓였습니다

같은 해 Leone et al (1999)도 이 수용체가 공복 반응에 필수적이라는 결과를 따로 보고했습니다. 공복에 적응하려면 저장된 지방뿐 아니라, 이를 이용하도록 조절하는 유전자 발현도 필요하다는 뜻입니다.

노화 — 굶어도 예전만큼 반응하지 않습니다

일부 설치류 노화 연구에서는 간의 PPARα 발현 감소가 관찰되었습니다. 이를 모든 사람의 노화 과정에 그대로 적용할 수는 없습니다. Sanguino et al (2004)은 늙은 쥐의 간에서 PPARα가 감소해 있었고, 그 결과 중성지방을 낮추는 약이 잘 듣지 않았다고 보고했습니다.

이후 연구에서는 다른 약을 써서 노령 쥐의 간 PPARα를 다시 올릴 수 있었습니다(Sanguino et al 2005). 감소가 되돌릴 수 없는 변화는 아니라는 신호예요.

이 그림은 앞서 정리한 AMPK 칼럼의 내용과 닮아 있어요. 에너지가 부족할 때 켜지는 스위치들이 나이가 들수록 둔해진다는 공통점입니다.

왜 이 변화가 중요할까요?

공복이나 운동 중 지방산을 이용하는 능력은 대사 적응의 한 요소입니다. PPARα 변화가 여기에 영향을 줄 수 있지만, 수용체 양만으로 사람의 운동 효과나 단식의 이득을 예측할 수는 없습니다.

단식 관련 내용은 단식모방식단 칼럼에 따로 정리해 두었습니다.

종양 — 설치류에서 생긴 간종양이 사람에게도 생길까요?

PPARα에는 오래된 논쟁이 하나 있어요. 이 수용체를 강하게 켜는 화합물을 설치류에게 오래 먹이면 간종양이 생깁니다.

Klaunig et al (2003)은 이 현상을 정리하면서 두 가지를 짚었습니다. 첫째, 이 종양은 유전자를 직접 망가뜨려 생기는 것이 아니에요. 둘째, PPARα가 없는 생쥐에서는 같은 화합물을 줘도 종양이 생기지 않습니다.

핵심은 종차예요. 사람과 영장류의 간세포는 같은 자극에 대해 페록시좀 증식 반응이 훨씬 약합니다. 수용체의 양도 적고, 켜지는 유전자의 구성도 다릅니다.

사람에서 사용해 온 관련 지질저하제 자료는 설치류의 간종양 결과를 그대로 적용하기 어렵다는 점을 뒷받침합니다. 다만 종차가 있다는 이유로 모든 화합물과 용량에서 발암 위험이 없다고 단정할 수는 없습니다. 동물에서 나온 발암 신호를 사람에게 그대로 옮길 수 없는 대표적인 사례예요.

반대 방향의 관찰도 있어요. 지방간이 오래 지속되면 간암 위험이 올라가는데, PPARα가 부족한 상태는 지방간을 악화시키는 쪽입니다.

면역 — 염증을 스스로 끄는 되먹임

염증이 시작되면 류코트리엔 B4라는 물질이 백혈구를 불러 모읍니다. 염증을 키우는 신호예요.

Devchand et al (1996)은 바로 이 물질이 PPARα에 붙는 리간드라는 것을 발견했습니다. 염증을 켜는 물질이 자기를 분해하는 프로그램을 함께 켜는 구조예요.

염증의 지속 시간을 스스로 제한하는 되먹임인 셈이에요. 이 수용체는 NF-κB 같은 염증 전사인자의 활성을 누르는 작용도 합니다.

자가면역에서는 성별에 따라 다르게 나타났습니다

Dunn et al (2007)의 결과는 흥미롭습니다. 수컷 생쥐의 CD4 양성 T세포에는 PPARα가 암컷보다 많았고, 그 양은 남성호르몬 수준에 따라 달라졌습니다.

이 수용체를 없애자 수컷 T세포에서만 브레이크가 풀렸습니다. 인터페론 감마와 종양괴사인자 생산이 늘었고, 인터루킨-17은 늘지 않았습니다.

다발성경화증의 동물 모델인 실험적 자가면역뇌척수염을 유도했을 때, 수컷에서만 급성기 증상이 더 심해졌습니다. 자가면역질환의 남녀 차이를 설명하는 후보 가운데 하나로 이 수용체가 지목되는 이유예요.

자가면역질환과 대사 신호의 관계는 자가면역질환과 간헐적 단식 칼럼에 더 자세히 정리했습니다.

사람에게 이 스위치를 켜는 약은 어땠을까요?

PPARα를 켜는 약은 이미 널리 쓰이고 있어요. 중성지방을 낮추는 지질저하제 계열입니다.

중성지방 수치가 낮아지는 효과와 심근경색·뇌졸중 같은 임상 사건을 줄이는 효과는 구분해서 확인해야 합니다.

Das Pradhan et al (2022)이 발표한 시험은 제2형 당뇨병과 중등도 고중성지방혈증을 가진 10,497명을 대상으로 했습니다. 중앙값 3.4년을 추적한 이중맹검 시험입니다.

• 4개월 시점에서 중성지방이 위약 대비 26.2% 낮아졌습니다. 잔여 콜레스테롤은 25.6% 낮아졌습니다
• 그런데 심근경색·허혈성 뇌졸중·관상동맥 재개통술·심혈관 사망을 묶은 일차 평가항목의 위험비는 1.03이었습니다(95% 신뢰구간 0.91～1.15)
• 신장 관련 이상반응과 정맥혈전색전증은 오히려 늘었습니다

위험비 1.03은 추적 중 사건 발생의 위험도를 비교한 추정치가 1에 가까웠다는 뜻입니다. 신뢰구간은 이득과 위해 가능성을 모두 포함하므로 통계적으로 유의한 감소를 확인하지 못했습니다. 두 치료가 완전히 같거나 작은 이득의 가능성이 전혀 없다는 증명은 아닙니다.

앞선 시험도 비슷했습니다. ACCORD 지질 연구(2010)는 제2형 당뇨병 환자 5,518명에게 스타틴에 이 계열 약을 더했고, 1차 종점의 위험비는 0.92였습니다(0.79～1.08, P = 0.32).

일부 하위군에서는 추가 연구가 필요한 차이가 제시되었습니다. 중성지방이 높고 고밀도지단백 콜레스테롤이 낮은 사람들에서는 이득의 가능성이 보였습니다(상호작용 P = 0.057). 성별에 따른 차이도 관찰되었습니다(상호작용 P = 0.01).

하위군 분석은 가설을 만드는 자료이지 결론이 아니에요. 분자 수준에서 맞는 방향이라도, 사람에게서 사건을 줄이는지는 따로 확인해야 한다는 점을 이 시험들이 보여 줍니다.

이레한의원 코멘트

인천 송도 진료실에서 중성지방 수치를 상의하실 때에는 수치 자체와 함께 심혈관 위험, 당뇨병, 약물 사용을 살펴야 합니다. 위 시험에서 심혈관 이득을 확인하지 못했다는 이유로 필요한 지질 치료를 중단해서는 안 됩니다. 매우 높은 중성지방에서는 췌장염 위험을 줄이기 위한 치료라는 별도의 목적도 고려합니다.

공복과 운동에 따른 지방산 이용의 변화는 이 경로와 관련됩니다. 그러나 건강 관리의 목표는 혈중 지방산을 무조건 높이거나 공복 시간을 늘리는 것이 아닙니다.

인천 송도 이레한의원에서 식사 간격과 활동량을 먼저 여쭤보는 이유도 여기에 있습니다.

한약 성분 가운데 이 경로를 자극한다는 보고가 세포와 동물에서 나와 있습니다. 다만 사람에게서 PPARα 활성을 직접 측정한 연구는 확인되지 않아, 기전과 임상효과를 잇기에는 아직 근거가 부족합니다.

이레한의원에서는 혈액검사나 영상검사를 시행하지 않습니다. 송도 이레한의원에서는 지질 수치의 판단과 약물 조정은 해당 진료과에 맡기고, 소화·수면·피로 등 일상생활의 불편과 기존 치료 경과를 함께 살펴 관리 방향을 상의합니다.

자주 묻는 질문

Q. 중성지방 수치가 높으면 무조건 약을 먹어야 할까요?

A. 수치와 심혈관 위험, 당뇨병 등 동반 질환에 따라 판단합니다. 10,497명의 시험은 특정 환자군과 약물을 평가한 결과이지 모든 중성지방 치료가 불필요하다는 근거가 아닙니다. 매우 높은 수치에서는 췌장염 예방 목적도 고려하므로 담당 의료진과 상의해야 합니다.

Q. 굶으면 이 수용체가 켜진다는데, 오래 굶을수록 좋을까요?

A. 그렇지 않습니다. PPARα는 공복 중 지방산 이용을 돕지만, 금식 시간이 길어질수록 건강 효과도 커진다는 뜻은 아닙니다. 과도한 식사 제한은 근육 손실과 영양 결핍을 일으킬 수 있습니다. 기저질환이 있거나 약을 드시는 경우에는 특히 주의가 필요합니다. 인천 지역에서 내원하시는 분들께도 공복 시간을 무리해서 늘리지 마시라고 안내드리고 있습니다.

Q. 자가면역질환이 여성에게 많은 이유가 이 수용체 때문일까요?

A. 한 가지 후보일 뿐입니다. 동물 실험에서 수컷의 T세포에 이 수용체가 더 많고 남성호르몬에 따라 달라진다는 결과가 있지만, 사람의 남녀 차이는 성호르몬과 X염색체, 환경 요인이 함께 작용하는 문제로 봅니다.

Q. 설치류에서 간종양이 생겼다면 사람도 위험한 것 아닐까요?

A. 이 종양은 유전자를 직접 손상시켜 생긴 것이 아니고, 수용체가 없는 생쥐에서는 나타나지 않았습니다. 사람과 영장류의 간세포는 같은 자극에 대한 반응이 훨씬 약해, 사람 자료에서는 같은 증가가 확인되지 않았습니다.

참고문헌

• Kersten S et al (1999) Peroxisome proliferator-activated receptor alpha mediates the adaptive response to fasting. J Clin Invest 103:1489-1498
• Leone TC et al (1999) A critical role for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) in the cellular fasting response. Proc Natl Acad Sci U S A 96:7473-7478
• Devchand PR et al (1996) The PPARalpha-leukotriene B4 pathway to inflammation control. Nature 384:39-43
• Dunn SE et al (2007) Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)alpha expression in T cells mediates gender differences in development of T cell-mediated autoimmunity. J Exp Med 204:321-330
• Klaunig JE et al (2003) PPARalpha agonist-induced rodent tumors: modes of action and human relevance. Crit Rev Toxicol 33:655-780
• Sanguino E et al (2004) Lack of hypotriglyceridemic effect of gemfibrozil as a consequence of age-related changes in rat liver PPARalpha. Biochem Pharmacol 67:157-166
• Sanguino E et al (2005) Atorvastatin reverses age-related reduction in rat hepatic PPARalpha and HNF-4. Br J Pharmacol 145:853-861
• Das Pradhan A et al (2022) Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk. N Engl J Med 387:1923-1934
• ACCORD Study Group (2010) Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 362:1563-1574

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.