NKG2D 리간드, 자연살해세포가 늙은 세포를 알아볼 때

자연살해세포는 항체도 없이 무엇을 죽일지 어떻게 정할까요? 스트레스를 받은 세포가 스스로 내거는 표지를 읽습니다.

NKG2D는 자연살해세포와 일부 T세포에 있는 활성화 수용체입니다. 이 수용체가 인식하는 리간드는 일부 세포에서 DNA 손상이나 감염, 종양화 등에 반응해 증가합니다. 노화세포에서도 이런 변화가 나타나 자연살해세포의 제거를 도울 수 있습니다. 다만 정상세포에서 전혀 발현되지 않는 노화세포 전용 표지는 아닙니다. 주요 연구를 통해 이 인식 체계의 역할을 살펴보겠습니다.

자연살해세포는 무엇을 보고 판단할까요?

일반적인 T세포의 항원 특이적 반응과 달리, 자연살해세포는 활성화·억제 수용체가 받는 여러 신호의 균형을 통해 표적세포를 판단합니다.

판단 기준 중 하나가 스트레스에 반응해 증가하는 표면 단백질입니다. DNA 손상이나 발암 신호가 NKG2D 리간드의 발현을 높일 수 있습니다.

사람에서 대표적인 것이 MICA와 ULBP2입니다. 자연살해세포의 NKG2D 수용체가 이 단백질에 결합하면 살해 신호가 켜집니다.

포식을 억제하는 표지와 달리, NKG2D 리간드는 세포독성 반응을 촉진하는 신호입니다. CD47 칼럼에서 다룬 신호와 방향이 반대입니다.

노화 — 노화세포가 이 표지를 내겁니다

Sagiv et al (2016)은 노화세포에서 이 표지가 어떻게 변하는지 확인했습니다.

• 복제에 의한 노화, 발암유전자에 의한 노화, DNA 손상에 의한 노화에서 모두 MICA와 ULBP2가 올라갔습니다
• 이 단백질이 있어야 자연살해세포가 노화 섬유아세포를 효율적으로 죽였습니다
• 리간드 발현의 유도에는 DNA 손상 반응이, 지속적인 발현에는 다른 조절 신호도 관여했습니다

이 실험에서는 노화세포의 표면 변화가 면역계의 인식과 제거를 돕는 역할을 했습니다. 앞서 다룬 노화세포 분비 표현형 칼럼의 분비물과 함께, 노화세포는 자기를 알리는 신호를 여러 개 냅니다.

간이 굳는 것을 막는 데도 쓰입니다

Krizhanovsky et al (2008)은 생쥐의 간 손상 모델에서 세포노화와 자연살해세포가 섬유화를 제한하는 과정을 연구했습니다.

• 간이 손상되면 성상세포가 활성화되어 흉터 성분을 만듭니다
• 이 세포들이 어느 시점에 노화 상태로 들어가면서 흉터 성분 생산을 줄이고 분해 효소를 늘립니다
• 자연살해세포가 노화된 활성 성상세포를 우선적으로 죽여 섬유화가 풀립니다
• 노화 조절 유전자가 없는 생쥐에서는 이 세포가 계속 늘어나 섬유화가 심해졌습니다

Sagiv 등의 후속 결과도 같은 방향이었습니다. NKG2D 수용체가 없는 생쥐에서는 노화된 성상세포가 더 쌓이고 섬유화가 악화되었습니다.

이 간 손상 모델에서는 성상세포의 노화와 면역계에 의한 제거가 섬유화의 지속을 제한했습니다. 세포노화의 역할은 조직과 상황에 따라 달라집니다.

면역 — 암세포는 이 표지를 잘라 냅니다

일부 종양은 NKG2D 리간드를 세포 표면에서 떨어뜨려 면역 인식을 피합니다.

Groh et al (2002)은 종양이 이 표지를 표면에서 잘라 혈액으로 흘려보낸다는 것을 보였습니다.

• 잘려 나온 단백질이 혈중을 돌아다니며 자연살해세포와 T세포의 수용체에 미리 결합합니다
• 그 결과 수용체 발현이 떨어지고 세포가 둔해집니다
• 그 결과 표적세포에 대한 NKG2D 매개 반응이 약해질 수 있습니다

실제로 여러 암에서 혈중 이 단백질 농도가 높을수록 병기가 진행되어 있다는 보고가 이어졌습니다.

자연살해 활성과 암 발생의 관계를 살핀 사람 연구

Imai et al (2000)은 일본의 일반 인구 3,625명을 11년간 추적했습니다. 대부분 40세 이상이었습니다.

• 처음에 혈액 림프구의 자연살해 활성을 재고 세 층으로 나누었습니다
• 추적 기간에 154건의 암이 발생했습니다
• 활성이 낮은 층을 기준으로, 높은 층의 암 발생 상대위험은 0.63이었습니다(95% 신뢰구간 0.43～0.92)
• 중간 층은 0.59였습니다(0.40～0.87)
• 여성만 보면 높은 층이 0.52였습니다(0.28～0.95)

남녀를 합친 중간·높은 활성군의 신뢰구간은 1을 포함하지 않아 통계적으로 유의한 연관성을 보였습니다. 다만 관찰 연구이므로 낮은 활성이 암의 원인이라고 단정할 수는 없습니다. 또한 이 연구는 표적세포를 죽이는 기능을 측정한 것으로, NKG2D 수용체만의 활성이나 현재 판매되는 모든 NK 활성 검사법을 검증한 것은 아닙니다.

자가면역질환에서는 방향이 반대입니다

같은 인식 경로가 일부 자가면역질환에서는 조직 손상에 관여할 수 있습니다.

셀리악병과 류마티스관절염에서는 정상 조직 세포가 이 표지를 내걸고, 그것을 알아본 세포독성 세포가 자기 조직을 공격한다는 보고가 있어요.

종양 면역을 강화하려는 접근과 과도한 자가조직 공격을 억제하려는 접근은 목표가 다릅니다. 질환마다 이 경로의 역할을 확인해야 합니다. 앞서 CD24 칼럼에서 본 것과 같은 구조가 반복됩니다.

이레한의원 코멘트

인천 송도에서 진료하다 보면 자연살해세포 활성 검사를 받아 보셨다는 분들이 계십니다. 수치가 낮게 나와 걱정하시는 경우가 많아요.

이럴 때는 집단의 연구 결과와 개인의 검사 해석이 다르다고 설명드립니다. 낮은 활성군에서 암이 더 많이 관찰되었어도, 한 번의 검사로 개인의 암 발생을 예측할 수는 없습니다. 검사법이 연구에 사용된 방법과 같은지도 확인해야 합니다.

한약이 이 활성을 올린다는 세포·동물 보고는 있어요. 다만 사람에게 한약을 써서 자연살해 활성이 올라가고 그것이 실제 질병 위험을 낮추는지를 확인한 시험은 없습니다. 수치가 올라가는 것과 병이 줄어드는 것은 다른 문제입니다.

이레한의원에서는 혈액검사를 시행하지 않습니다. 검사 결과의 해석과 필요한 검진은 해당 의료기관에서 받으시도록 안내합니다. 저희는 수치 자체를 올리는 것을 목표로 삼기보다, 소화와 수면, 피로 및 실제 생활 기능을 함께 살핍니다.

자주 묻는 질문

Q. 자연살해세포 활성 검사를 꼭 받아야 할까요?

A. 국가 암 검진에 포함된 항목이 아닙니다. 이 수치가 낮다고 해서 곧 암이 생긴다는 뜻은 아니며, 높다고 안심할 근거도 되지 않습니다. 검진은 각 암에 맞는 검사로 하시는 것이 맞습니다.

Q. 활성을 올리는 방법이 있을까요?

A. 충분한 수면과 규칙적인 활동 등 전반적인 건강 관리는 중요합니다. 다만 NK 활성 수치를 높이는 것과 암을 예방하는 것은 다른 목표입니다. 소개한 연구는 특정 식품이나 영양제로 활성을 높였을 때 암이 줄어드는지를 검증한 시험이 아닙니다.

Q. 노화세포가 스스로 표지를 내건다면 왜 쌓일까요?

A. 표지를 내걸어도 치우는 쪽의 능력이 떨어지면 남습니다. 게다가 노화세포는 「먹지 마라」 표지도 함께 올립니다. 따라서 제거를 촉진하는 신호 하나만으로 실제 제거 여부가 결정되지는 않습니다.

Q. 간이 굳는 것도 이 체계와 관련이 있을까요?

A. 동물에서는 그렇습니다. 흉터를 만드는 세포가 노화 상태로 들어가고 자연살해세포가 그것을 치우면서 섬유화가 풀렸습니다. 다만 사람의 간질환에서 이 과정을 치료로 이용한 자료는 아직 없습니다.

참고문헌

• Sagiv A et al (2016) NKG2D ligands mediate immunosurveillance of senescent cells. Aging (Albany NY) 8:328-344
• Krizhanovsky V et al (2008) Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis. Cell 134:657-667
• Groh V et al (2002) Tumour-derived soluble MIC ligands impair expression of NKG2D and T-cell activation. Nature 419:734-738
• Imai K et al (2000) Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population. Lancet 356:1795-1799
• Barkal AA et al (2019) CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature 572:392-396
• Oldenborg PA et al (2000) Role of CD47 as a marker of self on red blood cells. Science 288:2051-2054

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.