쇼그렌증후군, 검사 수치는 낮은데 3년 사이 통증이 늘었다면 — 국내 884명 표현형 4군 분석

쇼그렌증후군으로 진단받은 뒤 「검사 수치는 괜찮으니 지켜보자」는 말을 들었는데, 정작 몇 해가 지나면서 관절이 더 아프고 피로가 깊어지는 분들이 계세요. 반대로 피검사에는 이상이 많은데 본인은 크게 불편하지 않은 분도 있습니다.

이 간극이 왜 생기는지, 그리고 진단 시점에 어떤 사람을 눈여겨봐야 하는지를 국내 자료로 정리한 연구가 나왔습니다. 오늘은 서울성모병원 류마티스내과의 Park HW et al (2026)이 Journal of Clinical Medicine에 발표한 코호트 연구를 바탕으로, 쇼그렌증후군(Sjögren's disease) 환자 884명을 네 가지 표현형으로 나누어 3년을 추적한 결과를 리뷰해 보겠습니다.

• 진단 시점의 전신 활성도·환자 증상·면역 지표만으로 환자를 4군으로 나누었더니, 각 군의 침샘 조직·초음파 소견과 3년 경과가 서로 달랐습니다.
• 가장 눈에 띈 것은 3군입니다. 진단 때는 활성도도 증상도 낮았는데, 자가면역 반응을 보여주는 B세포 지표가 활발했던 이 군은 3년 사이 증상 부담이 큰 환자 비율이 10%에서 43%로 늘었습니다.
• 4군은 진단 나이가 가장 많았고(중앙값 55세) 통증 점수가 가장 크게 올랐습니다. 침샘 초음파의 변화와 치료 강화 비율은 네 군 사이에 차이가 없었어요.

왜 쇼그렌증후군 환자를 유형으로 나누려 할까요?

쇼그렌증후군은 눈과 입이 마르는 병으로만 알려져 있지만, 실제로는 관절염·피부 혈관염·간질성 폐질환까지 침범하는 전신 자가면역질환입니다. 저자들이 문제로 꼽은 것은 의사가 평가한 질병 활성도와 환자가 느끼는 증상 부담이 일치하지 않는 경우가 많다는 점이에요.

의사는 ESSDAI(EULAR 쇼그렌증후군 질병활성도 지수)로 전신 활성도를 재고, 환자는 ESSPRI(EULAR 쇼그렌증후군 환자보고 지수)로 통증·피로·건조를 0～10점으로 답합니다. 이 둘이 서로 다른 방향을 가리키면 치료 방향을 잡기가 어려워지죠. 저자들은 이 불일치가 쇼그렌증후군이 한 가지 병이 아니라 여러 표현형의 묶음이라는 사실을 반영한다고 보았습니다.

앞서 프랑스의 Nguyen Y et al (2024)이 통계적 군집 분석으로 세 가지 표현형을 찾아냈지만, 그 방법은 복잡한 계산이 필요해 진료실에서 환자 한 명에게 바로 적용할 수 없었습니다. 그래서 저자들은 일상 진료에서 이미 쓰는 지표만으로 비슷한 군을 만들 수 있는지를 확인하려 했습니다.

이레한의원 블로그에서 앞서 다룬 쇼그렌증후군 증상 유형 4가지 글은 환자 설문만으로 나눈 분류였어요. 이번 연구는 의사 평가·혈액 지표·초음파까지 함께 본 국내 자료라는 점이 다릅니다.

884명을 네 군으로 나눈 기준

저자들은 2020년 6월부터 서울성모병원 코호트에 등록된 쇼그렌증후군 환자 884명을 대상으로, 진단 시점 자료를 순서대로 걸러 네 군에 배정했습니다. 앞 조건에 해당하면 뒤 조건은 보지 않는 방식이에요.

• 1군 — ESSDAI가 5점을 넘는 환자. 전신 활성도가 높은 군입니다.
• 2군 — ESSDAI는 5점 이하지만 ESSPRI가 5점을 넘는 환자. 증상 부담이 큰 군입니다.
• 3군 — 활성도도 증상도 낮지만 류마티스인자 양성, 면역글로불린 G 16g/L 초과, 보체 C4 10mg/dL 미만, 또는 ESSDAI 생물학 영역 활성 가운데 하나라도 있는 환자. B세포 면역 활성 군입니다.
• 4군 — 위 어디에도 해당하지 않는 나머지 환자.

그 결과 1군 169명(19.1%), 2군 252명(28.5%), 3군 299명(33.8%), 4군 164명(18.6%)으로 나뉘었습니다. 여성이 97.1%였고 군 사이에 차이가 없었어요. 진단 나이 중앙값은 1군이 45세로 가장 젊고 4군이 55세로 가장 많았습니다(p<0.001 — 네 군의 나이 차이가 우연으로 보기 어렵다는 뜻입니다).

기준을 ESSDAI 5점 이상·ESSPRI 5점 이상으로 조금 바꿔도 분류 결과의 일치도(코헨 카파)는 0.865로, 두 기준이 거의 같은 환자를 같은 군에 넣었다는 뜻입니다.

네 군은 진단 시점에 어떻게 달랐을까요?

1군은 ESSDAI 중앙값이 8.0점이었고, 백혈구 감소(54.4%), 적혈구 침강 속도 상승(36.7%), 항Ro 항체 양성(94.1%)이 가장 흔했어요. 림프절 종대(50.9%)와 침샘 부종(40.8%), 폐 침범(15.4%)도 이 군에 몰려 있었습니다. 진단 당시 글루코코르티코이드 처방 비율도 19.5%로 가장 높았습니다.

2군은 ESSPRI 중앙값이 6.3점으로, 통증 5점·피로 7점·건조 8점이었습니다. 그런데 증상은 가장 무거운데 전신 활성도나 면역 지표는 그에 비례해 높지 않았습니다. 하이드록시클로로퀸 처방 비율은 27.4%로 이 군이 가장 높았어요.

3군은 ESSDAI 2.0점·ESSPRI 3.5점으로 겉으로는 가장 잠잠해 보였습니다. 대신 류마티스인자 양성 67.1%, 고감마글로불린혈증 69.0%로 면역 지표는 1군과 비슷하게 활발했습니다.

4군은 ESSDAI 중앙값 0점, 항Ro 항체 양성 73.8%로 자가항체 비율이 가장 낮았고, 하이드록시클로로퀸 처방도 14.8%로 가장 적었습니다.

침샘 조직과 초음파는 무엇을 보여주었는가

침 분비량은 네 군 사이에 차이가 없었습니다. 자극 없이 잰 침 분비 속도가 분당 0.1mL 이하인 환자가 전체의 69.9%였고, 군별 차이는 우연 범위였어요(p=0.241).

그런데 침샘의 구조를 보는 검사에서는 군별 차이가 뚜렷했습니다. 입술 침샘 조직검사의 초점 점수(focus score)는 1군 3.0, 2군 2.0, 3군 2.6, 4군 1.6이었고(p=0.004), 침샘 초음파 OMERACT 합계 점수는 1군 8.0, 2군 6.0, 3군 6.0, 4군 4.0이었습니다(p<0.001). 두 p값 모두 이 차이가 우연으로 나오기 어렵다는 뜻입니다.

전신 활성도가 높은 1군에서 침샘의 림프구 침윤과 구조 변화가 가장 심했다는 결과예요. 저자들은 이 군에서 의사 평가·환자 증상·침샘 구조 변화가 서로 같은 방향을 가리켰다고 해석했습니다.

다만 조직검사는 884명 중 204명에게만 있었습니다. 조직검사를 받은 환자는 받지 않은 환자보다 활성도가 낮고 류마티스인자 양성이 적어, 이 수치를 전체 환자에게 그대로 옮기기는 어렵습니다.

3년 동안 전신 활성도는 어떻게 움직였을까요?

1군에서는 중등도 이상(ESSDAI 5점 이상) 환자 비율이 진단 시 100%에서 12개월에 64%로 떨어진 뒤 61%, 68%로 비슷하게 유지되었습니다. 치료가 들어가며 활성도가 내려온 경과예요.

반대로 2군과 3군에서는 이 비율이 올라갔습니다. 2군은 9%에서 21%, 23%, 24%로, 3군은 11%에서 20%, 27%, 25%로 늘었습니다. 36개월에는 ESSDAI 14점 이상의 고활성 환자가 2군(2%)과 3군(1%)에서 처음 나타났어요. 4군은 첫 두 해에 소폭 오르다 36개월에는 유지되지 않았습니다.

증상 부담은 어느 군에서 늘었을까요?

증상 쪽은 그림이 더 뚜렷합니다. 1군과 2군은 3년 내내 비슷한 비율을 유지했지만, 3군은 ESSPRI 5점 이상 환자가 10%에서 35%, 39%, 43%로, 4군은 14%에서 35%, 43%, 50%로 늘었습니다. 이 증가는 대부분 첫 12개월 안에 일어났어요.

선형 혼합효과 모형에서 군과 시간의 상호작용은 ESSDAI와 ESSPRI 모두 p<0.001이었습니다. 네 군의 경과 곡선이 서로 다른 모양이라는 뜻이에요.

통증·피로·건조를 따로 보면 1군과 2군은 12개월에 잠시 내려갔다가 기준선으로 돌아오는 정도였습니다. 3군과 4군은 세 항목이 모두 올랐고, 그중 통증이 가장 크게 올랐습니다. 특히 4군에서는 36개월 통증 점수의 평균 증가폭이 2점을 넘었어요.

3군이 왜 가장 주목할 결과였을까요? — 자가면역 활성이 증상보다 앞서 나타납니다

저자들이 「가장 주목할 발견」으로 꼽은 것이 3군입니다. 진단 때 활성도와 증상이 모두 낮아 「가벼운 병」으로 보일 수 있는데, 류마티스인자·고감마글로불린혈증·낮은 보체 같은 B세포 관련 면역 지표는 활발했고, 3년 사이 활성도와 증상이 함께 올라갔기 때문입니다.

이것이 자가면역(autoimmunity)의 구조예요. 면역이 자기 조직을 표적으로 삼기 시작하면 B세포가 자가항체와 면역글로불린을 계속 만들어 내는데, 그 자가면역 반응이 침샘과 관절의 증상으로 드러나기까지는 시간이 걸릴 수 있습니다. 류마티스인자·고감마글로불린혈증·낮은 보체는 그 반응이 이미 진행 중이라는 표지예요. 저자들은 3군이 임상 증상이 뚜렷해지기 전 단계의 면역학적 활성 표현형일 수 있다는 가설을 제시했습니다. 다만 이 해석은 아직 추정이고, 인터페론 같은 분자 지표와 더 긴 추적으로 확인해야 한다고 스스로 못박았어요.

2군에 대한 해석도 진료에 쓸 만합니다. 증상은 가장 무거운데 전신 염증 지표는 높지 않았고, 3년 내내 그 상태가 유지되었어요. 저자들은 이 군의 증상에는 전신 염증 말고 다른 기전이 상당 부분 관여할 수 있으므로, 치료 결정을 ESSDAI에만 기대지 말고 증상 부담을 따로 평가해야 한다고 적었습니다.

4군은 진단 나이가 가장 많고 통증이 가장 크게 오른 군인데, 저자들은 섬유근육통, 중추감작(central sensitization), 나이에 따른 근골격 문제처럼 염증이 아닌 통증 기전이 관여했을 가능성을 언급했습니다. 이 연구에서 그 요인을 직접 평가하지는 않았으므로 가능성 수준의 해석이에요.

침샘 초음파는 3년 동안 표현형을 따라갔을까요?

여기서 결과가 갈립니다. 4개 시점 초음파가 모두 있는 168명을 보면 OMERACT 합계는 네 군 모두에서 서서히 올랐고, 36개월에 9점 이상인 환자 비율은 1군 24%, 2군 35%, 3군 29%, 4군 14%였습니다. 군과 시간의 상호작용은 p=0.923으로, 군별 경과에 차이가 있다고 볼 근거가 없었어요.

이전 검사보다 2점 이상 오른 「초음파 진행」은 첫해에 1군 38%, 2군 41%, 3군 32%, 4군 28%였고, 그 뒤로는 일정한 방향이 없었습니다.

저자들은 초음파로 보는 침샘의 구조 변화가 단기간의 염증 활성보다는 그동안 쌓인 침샘 침범의 누적을 반영하는 것 같다고 해석했습니다. 진단 시점의 초음파 소견은 군마다 달랐지만 그 뒤 3년의 변화는 비슷했다는 점이 그 근거예요.

새 치료가 시작된 비율과 림프종

새로 글루코코르티코이드·하이드록시클로로퀸·메토트렉세이트를 시작한 환자는 1군 8명(4.7%), 2군 6명(2.4%), 3군 17명(5.7%)이었고 4군은 한 명도 없었습니다. 36개월까지 새 치료 없이 지낸 비율은 1군 90.7%(95% 신뢰구간 84.4～97.6%), 2군 91.2%(81.2～100.0%), 3군 88.4%(83.1～94.2%)로, 세 군 사이에 의미 있는 차이는 없었습니다(로그순위 p=0.193). 신뢰구간이 서로 겹치므로 실제 차이가 있다고 말하기 어렵다는 뜻이에요.

림프종은 진단 시 병력이 5명, 추적 중 새로 생긴 경우가 2명(2군 1명, 4군 1명)뿐이어서 군별 비교를 하지 못했습니다. 3군의 면역 지표가 림프종 위험과 연관된다는 선행 연구가 있지만, 이 자료로는 어떤 결론도 낼 수 없다고 저자들은 분명히 했어요.

이 연구를 읽을 때 알아 두면 좋을 한계

저자들이 스스로 짚은 한계가 있습니다. 첫째, ESSDAI와 ESSPRI로 군을 나눴으므로 진단 시점의 두 지표 차이는 설계상 당연한 것이고, 독립된 발견으로 읽으면 안 됩니다. 둘째, 군 배정을 진단 시점에 한 번만 했기 때문에 3년 사이 다른 군으로 옮겨 간 환자가 있을 수 있어요. 셋째, 조직검사와 3년 초음파 자료가 일부 환자에게만 있어 선택 편향이 남습니다. 넷째, 여러 항목을 견주면서 다중비교 보정을 하지 않았습니다.

이 한계를 감안해도, 일상 진료에서 이미 재고 있는 세 가지 지표만으로 경과가 다른 군을 가려낼 수 있었다는 점이 이 연구의 실용적 가치예요.

이레한의원 코멘트

이레한의원은 인천 연수구 송도동에서 쇼그렌증후군을 비롯한 자가면역질환을 주로 봐요. 이 연구가 진료실에서 자주 보는 두 가지 장면을 그대로 설명해 줍니다. 「검사는 괜찮다는데 몸은 점점 힘들다」는 분과, 「피검사는 이상이 많은데 나는 아직 괜찮다」는 분이에요.

ESSDAI·ESSPRI 평가와 혈액 검사, 침샘 초음파와 조직검사는 진단과 추적을 담당하는 의료기관에서 받으시는 것이 맞습니다. 인천 쇼그렌 한의원에서는 그 결과지를 함께 보면서, 지금 어느 표현형에 가까운지, 자가면역 활성 지표와 증상이 같은 방향인지 다른 방향인지를 나누어 살피고, 그에 맞는 한의학적 관리 방향을 상의해요.

제가 이 논문에서 꼭 짚어드리고 싶은 것은 두 가지입니다. 하나는 3군의 경과예요. 활성도와 증상이 낮아도 류마티스인자·면역글로불린·보체 수치가 활발하다면, 첫 1년 안에 증상이 늘어날 수 있으니 그 시기를 촘촘히 지켜보시는 편이 좋겠습니다. 다른 하나는 2군과 4군의 통증입니다. 염증 지표가 낮은데 통증이 커진다면 전신 염증 말고 중추감작이나 근골격의 문제를 함께 봐야 할 수 있어요.

송도 이레한의원에 오실 때는 진단 시점과 최근의 검사 결과지, 그리고 통증·피로·건조를 0～10점으로 적어 두신 기록이 있으면 함께 정리해 드릴게요.

자주 묻는 질문

Q. 류마티스인자 양성에 면역글로불린이 높은데 증상은 거의 없습니다. 안심해도 될까요?

A. 이 연구에서 그 조합은 3군에 해당합니다. 진단 시점에는 활성도·증상이 모두 낮았지만, 3년 사이 증상 부담이 큰 환자 비율이 10%에서 43%로 늘었고 활성도도 함께 올랐습니다. 지금 증상이 없다는 것과 앞으로도 없으리라는 것은 다른 이야기이므로, 특히 첫 1년은 정기 추적을 거르지 않으시는 것이 좋겠습니다.

Q. 피검사는 괜찮다는데 통증과 피로가 심합니다. 제가 예민한 걸까요?

A. 아닙니다. 이 연구의 2군이 바로 그 상태였고 252명으로 전체의 28.5%였습니다. 저자들은 이 군의 증상에 전신 염증 말고 다른 기전이 관여할 수 있으며, 치료 결정에 증상 부담을 따로 반영해야 한다고 적었습니다. 검사 수치가 낮다고 증상이 가벼운 것은 아닙니다.

Q. 침샘 초음파에서 점수가 높게 나왔는데 병이 빨리 나빠진다는 뜻인가요?

A. 이 연구로는 그렇게 말하기 어렵습니다. 진단 시점의 초음파 점수는 전신 활성도가 높은 1군에서 가장 높았지만, 그 뒤 3년 동안의 초음파 변화는 네 군이 비슷했습니다(군×시간 상호작용 p=0.923). 저자들은 초음파 소견이 단기 염증보다 그동안 쌓인 침샘 침범을 반영하는 것으로 보았습니다.

Q. 나이가 많아 진단받았고 검사 수치는 낮은데 관절과 근육이 점점 아픕니다.

A. 이 연구의 4군과 겹치는 모습입니다. 4군은 진단 나이 중앙값이 55세로 가장 많았고, 36개월에 통증 점수가 평균 2점 넘게 올라 네 군 중 가장 컸습니다. 저자들은 섬유근육통이나 중추감작처럼 염증이 아닌 통증 기전이 관여했을 가능성을 언급했으므로, 통증의 성격을 따로 평가해 보시는 것이 좋겠습니다.

참고문헌

• Park HW et al (2026) Clinical and Ultrasonographic Characterization of Proposed Sjögren's Disease Phenotypes in a Korean Longitudinal Cohort. J Clin Med 15:6642
• Nguyen Y et al (2024) Identification of distinct subgroups of Sjögren's disease by cluster analysis based on clinical and biological manifestations: data from the cross-sectional Paris-Saclay and the prospective ASSESS cohorts. Lancet Rheumatol 6:e216-e225
• Seror R et al (2015) EULAR Sjögren's syndrome disease activity index (ESSDAI): a user guide. RMD Open 1:e000022
• Seror R et al (2011) EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI): development of a consensus patient index for primary Sjögren's syndrome. Ann Rheum Dis 70:968-972
• Shiboski CH et al (2017) 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome. Ann Rheum Dis 76:9-16

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.