Nrf2, 항산화 유전자를 한꺼번에 켜는 조절자

항산화가 몸에 좋다는 말은 익숙해요. 그 항산화 유전자들을 한꺼번에 켜는 전사인자가 Nrf2입니다.

Nrf2는 산화 스트레스에 대응하는 유전자 수백 개를 동시에 켜는 단백질입니다. 평소에는 Keap1이라는 짝에 붙들려 곧바로 분해되지만, 산화 자극이 오면 풀려나 핵으로 들어갑니다. 최근에는 이 단백질이 항산화와 별개로 염증을 직접 누른다는 것이 밝혀졌습니다. 오늘은 이 조절자가 노화와 면역에서 어떤 역할을 하는지, 그리고 사람 시험에서는 어떤 결과가 나왔는지 정리해 보겠습니다.

Nrf2는 어떻게 켜질까요?

평소 Nrf2는 만들어지자마자 분해됩니다. Keap1이 붙잡아 분해 표시를 붙이기 때문입니다.

Keap1에는 반응성이 높은 시스테인 잔기가 여럿 있습니다. 산화 물질이나 특정 화합물이 이 잔기를 건드리면 Keap1의 모양이 바뀝니다.

• 모양이 바뀐 Keap1은 Nrf2를 더 이상 붙잡지 못합니다
• 새로 만들어진 Nrf2가 분해되지 않고 쌓입니다
• 쌓인 Nrf2가 핵으로 들어가 항산화·해독 유전자들을 한꺼번에 켭니다

스트레스가 있을 때만 켜지는 구조입니다.

면역 — 항산화와 별개로 염증을 직접 누릅니다

오랫동안 이 단백질이 염증을 줄이는 이유는 활성산소를 없애기 때문이라고 여겨졌습니다. Kobayashi et al (2016)의 결과는 그 설명을 뒤집었습니다.

• Nrf2가 대식세포에서 인터루킨-6와 인터루킨-1베타의 전사를 막았습니다
• 그 방식은 이 유전자들 근처에 직접 결합해 RNA 중합효소가 모이는 것을 막는 것이었습니다
• 이 억제는 Nrf2가 보통 붙는 서열과 무관했고, 활성산소 수준과도 무관했습니다
• 생쥐 염증 모델에서도 같은 억제가 확인되었습니다

항산화를 통해 간접적으로 염증을 줄이는 것이 아니라, 염증 유전자를 직접 막는다는 뜻입니다.

앞서 정리한 인터루킨-6와 종양괴사인자 칼럼의 그 물질들을 여기서 누릅니다.

사람에게 이것을 켜는 시도는 어땠을까요?

이 단백질을 켜는 물질이 두 갈래로 시험되었습니다. 하나는 채소에 든 성분이고, 다른 하나는 합성 약물이에요. 결과는 둘 다 냉정했습니다.

채소 성분 시험

Wise et al (2016)은 만성폐쇄성폐질환 환자 89명을 세 군으로 나누어 4주간 투여했습니다. 기관지 내시경으로 폐포 대식세포와 기관지 상피세포를 직접 채취해 검사했습니다.

• 혈장 대사물 농도로 보아 성분은 실제로 흡수되었습니다
• 그런데 Nrf2 표적 유전자의 발현 변화는 기준 대비 0.79～1.45배 범위에 흩어졌고, 세 군 사이에 일관된 양상이 없었습니다
• 통계적으로 유의한 변화가 아니었습니다
• 염증 지표와 폐기능도 군 사이에 차이가 없었습니다

흡수는 되었지만 표적 유전자가 켜지지 않았습니다.

합성 약물 시험

de Zeeuw et al (2013)은 제2형 당뇨병과 4기 만성콩팥병을 가진 2,185명을 대상으로 이 경로를 강하게 켜는 약을 시험했습니다.

• 1차 복합 종점인 말기신부전 또는 심혈관 사망의 위험비는 0.98이었습니다(95% 신뢰구간 0.70～1.37, P = 0.92)
• 그런데 심부전으로 입원하거나 사망한 사람이 시험군 96명, 위약군 55명이었습니다
• 그 위험비는 1.83이었습니다(1.32～2.55, P < 0.001)
• 독립적인 안전성 위원회의 권고로 시험이 조기에 중단되었습니다

위험비 1.83은 심부전 사건이 약 1.8배 늘었다는 뜻이고, 신뢰구간의 아래쪽 끝이 1보다 크므로 우연으로 보기 어렵습니다.

종양 — 켜져 있으면 암세포가 더 잘 버팁니다

이 경로에는 또 다른 얼굴이 있어요.

Rojo de la Vega et al (2018)이 정리했듯이, 여러 암에서 Keap1이나 Nrf2 유전자에 변이가 생겨 이 경로가 계속 켜져 있습니다.

• 그러면 암세포가 항산화 능력을 얻어 항암제와 방사선을 더 잘 견딥니다
• 실제로 이런 변이가 있는 폐암은 예후가 나쁜 편입니다
• 그래서 암에서는 오히려 이 경로를 막는 약이 연구되고 있습니다

노화와 염증에서는 켜고 싶고, 종양에서는 끄고 싶은 경로입니다. 앞서 cGAS-STING 칼럼에서 본 것과 같은 구조가 반복됩니다.

자가면역질환에서는 어떨까요?

이 경로를 켜는 약 하나가 다발성경화증 치료에 쓰이고 있어요. 다만 그 약의 작용이 이 경로만으로 설명되지는 않습니다.

자가면역질환에서 이 경로를 켜는 것이 도움이 될 수 있다는 동물 자료는 있지만, 사람에게서 이 경로의 활성을 직접 재서 확인한 시험은 부족해요.

이레한의원 코멘트

인천 송도에서 진료하다 보면 항산화 영양제를 여러 개 드시는 분들을 자주 만나요? 이 이야기는 그 기대에 대한 답이 돼요.

성분이 흡수되는 것과 표적 유전자가 켜지는 것은 다른 문제입니다. 위 시험에서 성분은 분명히 흡수되었지만 표적 유전자는 켜지지 않았습니다.

그리고 이 경로를 강하게 켜는 것이 항상 안전하지도 않습니다. 2,185명을 대상으로 한 시험은 심부전 위험 때문에 중단되었습니다.

한약 성분 가운데 이 경로를 켠다는 세포·동물 보고는 많아요. 그러나 사람에게 한약을 써서 이 표적 유전자가 실제로 켜지는지를 잰 연구는 확인되지 않았습니다. 채소 성분에서도 그것이 확인되지 않았다는 점을 함께 보셔야 합니다.

한의원은 혈액검사나 유전자 검사를 하지 않습니다. 인천 송도 이레한의원에서는 검사와 약물 판단은 해당 진료과에 맡기고, 그 사이에서 소화와 수면, 피로처럼 일상에서 걸리는 부분을 함께 살피고 있어요.

자주 묻는 질문

Q. 브로콜리 같은 채소를 먹는 것이 의미가 없다는 뜻일까요?

A. 그렇지 않습니다. 위 시험은 성분을 정제해 4주간 투여했을 때 특정 유전자가 켜지는지를 본 것입니다. 채소를 먹는 것 자체의 이득은 식이섬유와 다른 영양소를 포함해 훨씬 넓은 문제입니다.

Q. 항산화 영양제가 노화를 늦출까요?

A. 지금까지의 사람 시험에서는 확인되지 않았습니다. 오히려 이 경로를 강하게 켜는 약에서 심부전이 늘어 시험이 중단된 사례가 있습니다. 세게 켜는 것이 좋다는 단순한 이야기가 성립하지 않습니다.

Q. 암이 있어도 항산화제를 먹어도 될까요?

A. 담당 주치의와 상의하셔야 합니다. 이 경로가 켜져 있으면 암세포가 항암제와 방사선을 더 잘 견딘다는 자료가 있습니다. 치료 중에는 특히 확인이 필요합니다.

Q. 그럼 이 경로를 켜는 확실한 방법은 무엇일까요?

A. 운동처럼 가벼운 스트레스를 주는 자극이 이 경로를 켠다는 자료가 있습니다. 다만 그 변화가 사람의 질병 위험을 얼마나 바꾸는지는 아직 확인되지 않았습니다. 인천 송도 진료실에서도 영양제보다 그쪽을 먼저 권해 드립니다.

참고문헌

• Kobayashi EH et al (2016) Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. Nat Commun 7:11624
• Wise RA et al (2016) Lack of Effect of Oral Sulforaphane Administration on Nrf2 Expression in COPD: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial. PLoS One 11:e0163716
• de Zeeuw D et al (2013) Bardoxolone methyl in type 2 diabetes and stage 4 chronic kidney disease. N Engl J Med 369:2492-2503
• Rojo de la Vega M et al (2018) NRF2 and the Hallmarks of Cancer. Cancer Cell 34:21-43
• Sudini K et al (2016) A Randomized Controlled Trial of the Effect of Broccoli Sprouts on Antioxidant Gene Expression and Airway Inflammation in Asthmatics. J Allergy Clin Immunol Pract 4:932-940

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.