NKG2D 리간드, 자연살해세포가 늙은 세포를 알아볼 때

자연살해세포는 항체도 없이 무엇을 죽일지 어떻게 정할까요? 스트레스를 받은 세포가 스스로 내거는 표지를 읽습니다.

NKG2D는 자연살해세포와 일부 T세포에 있는 활성화 수용체입니다. 정상 세포에는 거의 없고 손상되거나 늙거나 암이 된 세포에만 나타나는 표지를 알아봐요. 노화세포도 이 표지를 내걸고, 자연살해세포가 그것을 보고 치웁니다. 오늘은 이 인식 체계가 노화와 면역에서 어떤 역할을 하는지 최근 논문을 통해 정리해 보겠습니다.

자연살해세포는 무엇을 보고 판단할까요?

T세포는 항원을 제시받아야 움직이에요. 자연살해세포는 그런 절차 없이도 이상한 세포를 찾아냅니다.

그 판단 기준 가운데 하나가 스트레스 표지예요. 세포가 DNA 손상을 입거나 발암 신호를 받으면 표면에 특정 단백질을 내겁니다.

사람에서 대표적인 것이 MICA와 ULBP2입니다. 자연살해세포의 NKG2D 수용체가 이 단백질에 결합하면 살해 신호가 켜집니다.

앞서 다룬 「먹지 마라」 표지가 브레이크라면, 이것은 액셀입니다. CD47 칼럼에서 다룬 신호와 방향이 반대입니다.

노화 — 노화세포가 이 표지를 내겁니다

Sagiv et al (2016)은 노화세포에서 이 표지가 어떻게 변하는지 확인했습니다.

• 복제에 의한 노화, 발암유전자에 의한 노화, DNA 손상에 의한 노화에서 모두 MICA와 ULBP2가 올라갔습니다
• 이 단백질이 있어야 자연살해세포가 노화 섬유아세포를 효율적으로 죽였습니다
• 처음 표지가 켜지는 것은 DNA 손상 반응에 달려 있었고, 계속 켜져 있는 것은 다른 신호가 맡았습니다

노화세포는 스스로 「나를 치워 달라」는 표지를 내건다는 뜻입니다. 앞서 다룬 노화세포 분비 표현형 칼럼의 분비물과 함께, 노화세포는 자기를 알리는 신호를 여러 개 냅니다.

간이 굳는 것을 막는 데도 쓰입니다

Krizhanovsky et al (2008)의 결과가 이 체계의 쓸모를 잘 보여 줍니다.

• 간이 손상되면 성상세포가 활성화되어 흉터 성분을 만듭니다
• 이 세포들이 어느 시점에 노화 상태로 들어가면서 흉터 성분 생산을 줄이고 분해 효소를 늘립니다
• 자연살해세포가 노화된 활성 성상세포를 우선적으로 죽여 섬유화가 풀립니다
• 노화 조절 유전자가 없는 생쥐에서는 이 세포가 계속 늘어나 섬유화가 심해졌습니다

Sagiv 등의 후속 결과도 같은 방향이었습니다. NKG2D 수용체가 없는 생쥐에서는 노화된 성상세포가 더 쌓이고 섬유화가 악화되었습니다.

노화는 여기서 나쁜 것이 아니라 흉터를 멈추는 장치이고, 면역이 그 뒤처리를 맡습니다.

면역 — 암세포는 이 표지를 잘라 냅니다

액셀이 있으면 그것을 무력화하는 방법도 생겨요.

Groh et al (2002)은 종양이 이 표지를 표면에서 잘라 혈액으로 흘려보낸다는 것을 보였습니다.

• 잘려 나온 단백질이 혈중을 돌아다니며 자연살해세포와 T세포의 수용체에 미리 결합합니다
• 그 결과 수용체 발현이 떨어지고 세포가 둔해집니다
• 정작 종양 표면의 표지는 알아보지 못하게 됩니다

실제로 여러 암에서 혈중 이 단백질 농도가 높을수록 병기가 진행되어 있다는 보고가 이어졌습니다.

그런데 나이가 들면 감시 자체가 약해집니다

Imai et al (2000)은 일본의 일반 인구 3,625명을 11년간 추적했습니다. 대부분 40세 이상이었습니다.

• 처음에 혈액 림프구의 자연살해 활성을 재고 세 층으로 나누었습니다
• 추적 기간에 154건의 암이 발생했습니다
• 활성이 낮은 층을 기준으로, 높은 층의 암 발생 상대위험은 0.63이었습니다(95% 신뢰구간 0.43～0.92)
• 중간 층은 0.59였습니다(0.40～0.87)
• 여성만 보면 높은 층이 0.52였습니다(0.28～0.95)

두 신뢰구간 모두 위쪽 끝이 1보다 작으므로 우연으로 보기 어렵습니다. 다만 이것은 관찰 연구이므로 활성이 낮아서 암이 생겼다고 단정할 수는 없습니다.

자가면역질환에서는 방향이 반대입니다

같은 수용체가 자가면역질환에서는 문제를 일으킵니다.

셀리악병과 류마티스관절염에서는 정상 조직 세포가 이 표지를 내걸고, 그것을 알아본 세포독성 세포가 자기 조직을 공격한다는 보고가 있어요.

종양에서는 이 인식을 살려야 하고, 자가면역에서는 눌러야 합니다. 앞서 CD24 칼럼에서 본 것과 같은 구조가 반복됩니다.

이레한의원 코멘트

인천 송도에서 진료하다 보면 자연살해세포 활성 검사를 받아 보셨다는 분들이 계십니다. 수치가 낮게 나와 걱정하시는 경우가 많아요.

위 연구는 집단 수준에서 활성이 낮은 층에 암이 더 많이 생겼다는 것이지, 한 사람의 수치로 앞일을 예측한 것이 아니에요. 신뢰구간의 폭도 넓습니다.

한약이 이 활성을 올린다는 세포·동물 보고는 있어요. 다만 사람에게 한약을 써서 자연살해 활성이 올라가고 그것이 실제 질병 위험을 낮추는지를 확인한 시험은 없습니다. 수치가 올라가는 것과 병이 줄어드는 것은 다른 문제입니다.

한의원은 혈액검사를 하지 않습니다. 인천 송도 이레한의원에서는 검사와 판독은 해당 진료과에 맡기고, 그 사이에서 소화와 수면, 피로처럼 일상에서 걸리는 부분을 함께 살피고 있어요.

자주 묻는 질문

Q. 자연살해세포 활성 검사를 꼭 받아야 할까요?

A. 국가 암 검진에 포함된 항목이 아닙니다. 이 수치가 낮다고 해서 곧 암이 생긴다는 뜻은 아니며, 높다고 안심할 근거도 되지 않습니다. 검진은 각 암에 맞는 검사로 하시는 것이 맞습니다.

Q. 활성을 올리는 방법이 있을까요?

A. 사람에서 확인된 것은 만성 스트레스와 수면 부족이 활성을 낮춘다는 관찰 정도입니다. 인천 송도 진료실에서도 수면부터 여쭤봅니다. 특정 식품이나 영양제로 올려서 질병이 줄었다는 시험 결과는 확인되지 않았습니다.

Q. 노화세포가 스스로 표지를 내건다면 왜 쌓일까요?

A. 표지를 내걸어도 치우는 쪽의 능력이 떨어지면 남습니다. 게다가 노화세포는 「먹지 마라」 표지도 함께 올립니다. 액셀과 브레이크를 동시에 밟는 셈입니다.

Q. 간이 굳는 것도 이 체계와 관련이 있을까요?

A. 동물에서는 그렇습니다. 흉터를 만드는 세포가 노화 상태로 들어가고 자연살해세포가 그것을 치우면서 섬유화가 풀렸습니다. 다만 사람의 간질환에서 이 과정을 치료로 이용한 자료는 아직 없습니다.

참고문헌

• Sagiv A et al (2016) NKG2D ligands mediate immunosurveillance of senescent cells. Aging (Albany NY) 8:328-344
• Krizhanovsky V et al (2008) Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis. Cell 134:657-667
• Groh V et al (2002) Tumour-derived soluble MIC ligands impair expression of NKG2D and T-cell activation. Nature 419:734-738
• Imai K et al (2000) Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population. Lancet 356:1795-1799
• Barkal AA et al (2019) CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature 572:392-396
• Oldenborg PA et al (2000) Role of CD47 as a marker of self on red blood cells. Science 288:2051-2054

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.