AMPK, 에너지가 부족할 때 켜지는 스위치가 노화와 종양과 면역을 함께 흔들 때

운동이나 식사 제한으로 세포의 에너지 상태가 달라지면, 에너지 소비와 생산을 조절하는 여러 신호가 작동합니다. AMPK는 이 과정에 관여하는 주요 효소입니다.

AMPK(AMP-activated protein kinase, AMP 활성화 단백질 인산화효소)는 세포 안의 에너지가 줄어드는 순간을 감지해요. 에너지를 많이 소비하는 합성을 줄이고 ATP 생산을 돕는 방향으로 대사를 조절합니다. 일부 노화 연구에서는 AMPK 반응의 저하가 관찰되며, 종양에서는 억제자와 조력자의 양면을 모두 보이며, 면역세포가 굶주린 상황을 견디는 데도 필요합니다. 오늘은 이 하나의 효소가 노화와 종양과 면역을 어떻게 잇는지 최근 논문을 통해 정리해 보겠습니다.

AMPK는 어떤 일을 하는 효소일까요?

ATP는 세포의 여러 반응에 에너지를 공급합니다. ATP 소비가 생산을 앞서면 ATP에 비해 ADP·AMP가 차지하는 비율이 높아질 수 있습니다.

AMP가 AMPK의 조절 소단위에 결합하면 효소의 활성과 인산화 상태가 조절됩니다. 상류 효소인 LKB1의 인산화가 중요한 역할을 하지만, AMPK가 활성화되는 경로가 이것 하나뿐인 것은 아닙니다.

활성화된 AMPK의 작용은 크게 두 방향으로 정리할 수 있습니다.

• 에너지를 소비하는 합성 과정을 줄입니다. 지방과 단백질을 새로 만드는 경로, 그리고 성장 신호인 mTORC1을 억제합니다
• ATP 생산과 에너지 부족에 대한 적응을 돕습니다. 지방산 분해, 미토콘드리아 생합성, 그리고 자가포식(autophagy)을 유도합니다

자가포식으로 이어지는 연결은 특히 직접적이에요. Egan et al (2011)은 AMPK가 ULK1이라는 단백질을 직접 인산화해, 손상된 미토콘드리아를 골라 없애는 미토파지(mitophagy)를 켠다는 것을 보고했습니다.

Herzig와 Shaw(2018)는 AMPK가 대사와 미토콘드리아의 항상성을 유지하는 역할을 정리했습니다. 에너지 부족에 대한 반응은 합성 억제뿐 아니라 손상된 성분의 처리와 미토콘드리아 기능 조절에도 영향을 줍니다.

노화 — 나이가 들면 이 스위치가 잘 켜지지 않습니다

일부 실험동물에서는 영양 결핍을 피한 열량 제한이나 특정 운동 조건이 건강·수명 지표에 유리했습니다. 그러나 지속적인 에너지 부족이나 영양실조 자체가 장수에 이롭다는 뜻은 아닙니다.

Burkewitz et al (2014)은 AMPK를 그 조건과 장수를 잇는 통합자로 정리했습니다. 낮은 에너지가 켜는 여러 경로가 이 효소를 지나간다는 뜻이에요.

Salminen과 Kaarniranta(2016)는 노화에 따른 AMPK 활성화 반응의 저하를 정리했습니다. 다만 변화의 정도와 방향은 조직·자극·실험 조건에 따라 다르며 모든 고령자의 전신 AMPK가 일률적으로 낮다는 의미는 아닙니다.

이유로는 AMPK를 끄는 탈인산화효소들의 작용이 커지고, 위쪽 신호가 억제성 인산화를 걸어 버리는 점이 지목돼요. 같은 자극을 받아도 반응의 폭이 줄어드는 것입니다.

스위치를 인위적으로 켜면 어떻게 될까요?

Martin-Montalvo et al (2013)은 중년의 수컷 생쥐에게 메트포르민(metformin)을 먹였습니다. 미토콘드리아와 에너지 상태의 변화에 따른 AMPK 활성화는 메트포르민의 작용을 설명하는 기전 중 하나입니다. 다른 작용도 있으므로 이 약의 모든 효과를 AMPK 활성화만으로 설명할 수는 없습니다.

• 낮은 용량(먹이의 0.1%)에서 평균 수명이 5.83% 늘었습니다(P = 0.02)
• 다른 계통의 생쥐에서도 같은 방향으로 4.15% 늘었지만, 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다(P = 0.064)
• 10배 높은 용량(1%)에서는 평균 수명이 오히려 14.4% 줄었습니다. 신장 손상이 원인으로 추정되었습니다

저용량 두 실험에서는 평균 수명이 늘어나는 방향이었지만, 한 결과는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 증가 폭은 약 6% 이내였고 고용량에서는 독성이 관찰되었습니다. 이 수치를 사람의 수명 증가율이나 적정 복용량으로 환산해서는 안 됩니다.

같은 연구에서 이 생쥐들은 운동 능력이 좋아지고 인슐린 감수성이 올랐으며 만성 염증과 산화 손상이 줄었습니다. 먹는 양을 줄이지 않고도 소식의 일부를 흉내 냈다는 점이 이 결과의 핵심이에요.

종양 — 억제자이면서 조력자이기도 합니다

AMPK를 켜는 위쪽 효소 LKB1은 원래 종양억제유전자로 발견되었습니다. Shackelford와 Shaw (2009)는 이 경로가 대사와 성장 조절을 잇는 종양 억제의 축이라고 정리했습니다.

Faubert et al (2013)의 결과는 더 구체적입니다. AMPK의 촉매 단위를 없앤 생쥐에서는 Myc으로 유도한 림프종이 더 빨리 생겼습니다.

그 배경에는 대사의 변화가 있었습니다. AMPK 신호가 약해진 조건에서 산소가 있어도 포도당을 젖산으로 전환하는 해당과정이 증가했습니다. 이를 바르부르크 효과(Warburg effect)라고 합니다. 미토콘드리아에서 포도당을 산화하는 과정이 완전히 없어졌다는 뜻은 아닙니다.

이 변화는 HIF-1α라는 전사인자에 기대고 있었고, HIF-1α를 없애자 원래대로 돌아왔습니다. 이 모델에서는 AMPK가 종양의 대사 변화와 성장을 억제하는 역할을 했습니다. 다른 암과 영양 조건에서도 같은 방향이라고 일반화할 수는 없습니다.

사람 대상 시험에서는 어떻게 나왔을까요?

그렇다면 AMPK를 켜는 약을 암 환자에게 더하면 좋을까요? 이 질문에 대한 대규모 답이 나와 있어요.

Goodwin et al (2022)이 발표한 MA.32 시험은 당뇨병이 없고 전이가 없는 고위험 유방암 환자 3,649명을 메트포르민군과 위약군으로 나누어 5년간 투여했습니다. 무작위 배정에 이중맹검을 적용한 3상 시험입니다.

호르몬수용체 양성 2,533명을 중앙값 96.2개월 추적한 결과는 다음과 같습니다.

• 침습적 무병생존 사건의 위험비는 1.01이었습니다(95% 신뢰구간 0.84～1.21, P = 0.93). 추적 중 사건 발생의 위험도 감소를 확인하지 못했다는 뜻이며, 두 치료가 완전히 동등함을 증명한 것은 아닙니다
• 사망의 위험비는 1.10이었습니다(0.86～1.41, P = 0.47). 역시 차이를 확인하지 못했습니다

관찰연구와 세포 실험에서 좋아 보이던 것이 무작위 시험에서 그대로 재현되지는 않았습니다. AMPK가 종양을 누르는 쪽이라는 분자 수준의 관찰과, 그 스위치를 켜는 약이 사람의 암 예후를 바꾸는지는 별개의 질문이에요.

종양 안의 상황도 단순하지 않습니다. 이미 만들어진 암세포에게 AMPK는 영양이 모자라는 종양 중심부에서 살아남게 돕는 쪽으로 작동하기도 해요.

면역 — 굶주린 T세포를 버티게 합니다

면역세포는 활성화되면 에너지 소비가 급격히 늘어납니다. 그런데 감염 부위나 종양 안은 대체로 영양이 부족합니다.

Blagih et al (2015)은 이 상황에서 AMPK가 무엇을 하는지 확인했습니다. 활성화된 T세포에는 포도당 수준을 감지하는 대사 관문이 있었고, 그 관문을 AMPK가 맡고 있었습니다.

AMPKα1이 없는 T세포는 포도당이 부족하거나 병원체에 노출되었을 때 미토콘드리아의 에너지 생산과 세포 내 ATP가 함께 떨어졌습니다. 그리고 Th1과 Th17 세포로의 분화, 1차 T세포 반응에도 이 효소가 필요했습니다.

Th17은 자가면역질환에서 자주 이름이 오르는 세포입니다. 같은 효소가 감염 방어에도, 자가면역 염증에도 관여한다는 뜻이에요.

자가면역 쪽의 관찰은 방향이 반대로 보입니다. 류마티스관절염(rheumatoid arthritis) 환자의 T세포에서는 이 브레이크가 약해져 있다는 보고가 있고, 관련 내용은 류마티스관절염과 AMPK 칼럼에서 따로 정리했습니다.

이 스위치를 켜는 방법에는 무엇이 있을까요?

운동과 영양 상태의 변화는 AMPK에 영향을 주는 생리적 자극입니다. 다만 건강 관리는 효소 하나의 활성을 높이는 것이 목표가 아니며, 운동과 식사 계획도 체중·근육량·질환 상태에 맞추어야 합니다.

인천 송도에서 일상적인 걷기를 계획하실 때에도 현재 체력과 통증, 어지럼 여부에 맞춰 강도와 시간을 조절하는 것이 좋습니다.

단식이 이 경로를 지나간다는 점은 앞선 글에서도 다루었습니다. 간헐적 단식과 자가면역질환의 관계는 자가면역질환과 간헐적 단식 칼럼에, 성장 신호 쪽의 짝인 mTOR는 mTOR 칼럼에 정리해 두었습니다.

사람 대상 약물 근거로는 메트포르민의 당뇨병 임상시험을 살펴볼 수 있습니다. 이것은 AMPK만을 선택적으로 조절한 시험이 아니라는 점을 전제로 읽어야 합니다. UKPDS 34(1998)는 과체중 제2형 당뇨병 환자를 중앙값 10.7년 추적했습니다.

메트포르민을 배정받은 342명은 기존 관리군과 비교해 다음과 같았습니다.

• 당뇨 관련 종점이 32% 줄었습니다(95% 신뢰구간 13～47%, P = 0.002)
• 당뇨 관련 사망이 42% 줄었습니다(9～63%, P = 0.017)
• 전체 사망이 36% 줄었습니다(9～55%, P = 0.011)

여기서 감소율은 상대적인 위험 감소를 뜻하며, 같은 크기의 %포인트 감소가 아닙니다. 신뢰구간이 감소 없음에 해당하는 0을 포함하지 않았지만, 효과 크기의 불확실성과 연구 대상의 범위는 함께 보아야 합니다. 다만 이 시험의 대상은 혈당이 높은 과체중 환자였고, 혈당이 정상인 사람에게 같은 이득이 있다는 뜻은 아니에요.

의외의 후보도 있습니다. Hawley et al (2012)은 아스피린이 몸에서 바뀌어 생기는 살리실산이 AMPK에 직접 붙어 이 효소를 켠다고 보고했습니다. AMPK가 없는 생쥐에서는 그 효과가 사라졌습니다.

이레한의원 코멘트

인천 송도에서 진료하다 보면 만성 피로와 대사 지표를 함께 걱정하시는 분들을 자주 만납니다. 이 경로를 설명드리면 대개 두 가지를 물어보십니다.

첫째, 한약이 이 스위치에 관여하는지입니다. 한약 성분 일부가 미토콘드리아 호흡사슬을 눌러 AMPK를 켠다는 보고는 세포와 동물에서 비교적 일관되게 나옵니다.

사람 근거는 제한적입니다. 한약 복합 처방을 기존 혈당강하제에 더한 이중맹검 시험에서 192명을 12주 관찰했을 때, 당화혈색소 6.5% 미만 도달률과 식후 2시간 혈당 도달률은 위약보다 나았습니다(각각 P = 0.046, P < 0.001).

다만 같은 시험에서 당화혈색소 7% 미만 도달률과 공복혈당 도달률은 차이를 확인하지 못했습니다(P = 0.06, P = 0.079). 이 임상시험의 혈당 결과만으로 사람의 AMPK 인산화가 치료 효과를 매개했다고 확인할 수는 없습니다.

한 본초 성분을 정제해 쓴 46개 무작위 시험을 모은 메타분석에서는 당화혈색소가 0.73%p, 공복혈당이 0.86 mmol/L 낮아졌습니다. 그러나 연구 간 이질성이 매우 컸고 소규모 시험이 많아, 이 수치를 그대로 받아들이기는 어렵습니다.

둘째는 실제 관리 방법입니다. 운동과 균형 잡힌 식사, 필요한 표준 치료를 함께 계획해야 합니다. 저체중이나 근감소가 있는 분에게 식사량부터 줄이도록 권하지 않으며, 약물의 필요성을 생활 관리 뒤로 미뤄서도 안 됩니다.

이레한의원에서는 혈액검사나 영상검사를 시행하지 않습니다. 인천 송도 이레한의원에서는 표준 검사와 치료는 해당 진료과에 맡기고, 소화·수면·피로 등 일상생활의 불편과 기존 치료 경과를 함께 살펴 관리 방향을 상의합니다.

자주 묻는 질문

Q. AMPK를 켜는 영양제를 먹으면 오래 살 수 있을까요?

A. 소개한 연구는 영양제가 아니라 메트포르민을 투여한 생쥐 실험입니다. 일부 조건에서 평균 수명이 늘었지만 고용량에서는 독성이 나타났습니다. 이 결과로 사람의 영양제 효과나 적정 용량을 정할 수는 없습니다.

Q. 운동은 어느 정도 해야 이 스위치가 켜질까요?

A. 이 효소는 근육 안의 에너지가 줄어드는 순간에 반응하므로, 숨이 조금 차는 강도로 이어서 하는 운동이 자극이 됩니다. 송도 한의원 진료실에서도 걷기보다 조금 빠른 강도를 권해 드리는 편입니다. 다만 사람에게서 몇 분 이상이라고 잘라 말할 만한 기준은 아직 정해져 있지 않습니다.

Q. 암 환자가 이 경로를 켜는 약을 먹으면 도움이 될까요?

A. 당뇨병이 없는 유방암 환자 3,649명의 무작위시험에서 메트포르민을 추가했을 때 무병생존의 개선이 확인되지 않았습니다. 이는 AMPK에 영향을 주는 모든 약과 모든 암에서 효과가 없다는 뜻도 아닙니다. 현재로서는 암 치료 목적으로 권할 근거가 부족하며, 담당 주치의와 상의하셔야 합니다.

Q. 자가면역질환이 있는데 단식을 하면 이 스위치가 켜져서 좋아질까요?

A. 동물과 소규모 사람 연구에서는 기대할 만한 방향이 보입니다. 다만 자가면역질환에서는 같은 효소가 감염 방어에도 필요하므로, 영양 상태가 좋지 않거나 면역억제제를 쓰는 경우에는 특히 주의가 필요합니다.

참고문헌

• Herzig S, Shaw RJ (2018) AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 19:121-135
• Burkewitz K et al (2014) AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab 20:10-25
• Salminen A, Kaarniranta K (2016) Age-related changes in AMPK activation: Role for AMPK phosphatases and inhibitory phosphorylation by upstream signaling pathways. Ageing Res Rev 28:15-26
• Egan DF et al (2011) Phosphorylation of ULK1 (hATG1) by AMP-activated protein kinase connects energy sensing to mitophagy. Science 331:456-461
• Martin-Montalvo A et al (2013) Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun 4:2192
• Shackelford DB, Shaw RJ (2009) The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression. Nat Rev Cancer 9:563-575
• Faubert B et al (2013) AMPK is a negative regulator of the Warburg effect and suppresses tumor growth in vivo. Cell Metab 17:113-124
• Goodwin PJ et al (2022) Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease-Free Survival in Patients With Breast Cancer: The MA.32 Randomized Clinical Trial. JAMA 327:1963-1973
• Blagih J et al (2015) The energy sensor AMPK regulates T cell metabolic adaptation and effector responses in vivo. Immunity 42:41-54
• UK Prospective Diabetes Study Group (1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352:854-865
• Hawley SA et al (2012) The ancient drug salicylate directly activates AMP-activated protein kinase. Science 336:918-922
• Kang X et al (2023) Jinlida granules combined with metformin improved the standard-reaching rate of blood glucose and clinical symptoms of patients with type 2 diabetes: secondary analysis of a randomized controlled trial. Front Endocrinol 14:1142327
• Guo J et al (2021) The Effect of Berberine on Metabolic Profiles in Type 2 Diabetic Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Oxid Med Cell Longev 2021:2074610

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.