mTOR, 세포의 성장 스위치가 노화와 종양과 면역을 함께 흔들 때

세포는 계속 자랄지, 성장을 멈추고 손상된 부분을 정리할지를 어떻게 정할까요? 그 판단을 맡고 있는 단백질이 mTOR예요.

mTOR는 노화 연구와 항암제 개발, 그리고 면역 조절이라는 서로 멀어 보이는 세 분야에서 동시에 핵심 표적으로 다뤄지는 드문 분자입니다. 라파마이신을 늦은 나이에 먹여도 생쥐의 수명이 늘었고, 여러 암에서 이 경로가 켜진 채 고정되어 있으며, 고령자에게 낮은 용량으로 억제했더니 오히려 감염이 줄었습니다. 오늘은 이 세 갈래를 최근 논문을 통해 하나씩 정리해 보겠습니다.

mTOR는 무엇을 하는 단백질일까요?

mTOR는 mechanistic target of rapamycin의 줄임말이에요. 이름 그대로 라파마이신이라는 약물의 표적으로 처음 발견되었어요.

하는 일은 한 문장으로 줄일 수 있어요. 주변에 영양이 충분한지를 감지해서, 세포가 성장하는 쪽으로 갈지 성장을 멈추고 정리하는 쪽으로 갈지를 정합니다.

이 단백질은 두 가지 복합체로 존재해요. 노화와 종양, 면역에서 주로 다루는 것은 mTORC1입니다.

mTORC1을 켜는 입력은 세 가지예요.

• 아미노산 — 특히 류신(leucine)이 강하게 작용합니다
• 포도당 — 세포 안 에너지가 넉넉한지를 알려 줍니다
• 성장인자 — 인슐린과 인슐린유사성장인자-1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)이 대표적입니다

이 신호가 켜지면 세포는 단백질과 지질을 새로 만들고 크기를 키웁니다. 동시에 자가포식(autophagy)이 멈춥니다. 낡은 부품을 정리하는 작업을 미루고 새로 짓는 쪽에 힘을 쏟는 셈이에요.

반대로 영양이 부족해 mTORC1이 꺼지면 세포는 짓는 일을 멈추고 정리와 재활용을 시작합니다.

성장할 것인가, 성장을 멈추고 정리할 것인가? 이 하나의 판단이 노화와 종양과 면역에서 각각 다른 얼굴로 나타납니다.

노화 — 이 신호를 낮추면 수명이 늘었습니다

효모와 예쁜꼬마선충, 초파리에서 TOR 신호를 낮추면 수명이 늘어난다는 것은 오래전부터 알려져 있었습니다. 문제는 포유류에서도 그런지였어요.

Harrison DE et al (2009)의 연구가 그 답을 냈습니다. 유전적으로 다양한 생쥐에게 생후 600일부터 라파마이신을 먹였는데, 이는 사람으로 치면 이미 중년을 지난 시기입니다.

90% 사망 시점의 나이를 기준으로 암컷은 14%, 수컷은 9% 늘었습니다. 세 곳의 독립된 연구 기관에서 같은 방향의 결과가 나왔어요.

노화가 이미 진행된 뒤에 개입해도 효과가 있었다는 점이 이 연구의 가장 중요한 부분입니다. 저자들은 라파마이신이 암으로 인한 사망을 늦춘 것인지, 노화 기전 자체를 늦춘 것인지, 아니면 둘 다인지는 더 확인해야 한다고 적었습니다.

왜 이 신호가 노화와 연결될까요?

Johnson SC et al (2013)의 논문과 Weichhart T (2018)의 논문이 이 부분을 정리했습니다.

첫째, mTORC1이 켜져 있으면 자가포식이 억제됩니다. 낡은 단백질과 손상된 미토콘드리아가 쌓이면서 세포 기능이 떨어져요.

둘째, 단백질 합성이 계속 돌아가면 잘못 접힌 단백질이 늘어납니다. 이를 정리하는 시스템에 부담이 걸립니다.

셋째, mTOR 신호는 세포 노화(senescence)에 들어간 세포가 염증 물질을 뿜어내는 상태를 유지시키는 데 관여해요. 노화 세포가 주변에 염증을 퍼뜨리는 과정과 이어집니다.

이 세 가지는 노화의 표지로 꼽히는 항목들과 그대로 겹칩니다. 그래서 mTOR가 노화 연구에서 가장 많이 다뤄지는 분자 가운데 하나가 되었습니다.

종양 — 켜진 채로 고정되면 문제가 됩니다

암세포는 끊임없이 자라야 해요. 그러려면 「자랄 것인가」 쪽으로 스위치가 계속 기울어 있어야 하죠.

Mossmann D et al (2018)의 논문은 이 관계를 서로가 서로를 결정하는 관계로 설명합니다. mTOR 신호가 세포 대사를 바꾸고, 바뀐 대사가 다시 mTOR 신호를 유지시킨다는 것이에요.

암에서 이 경로가 켜진 채 고정되는 방식은 크게 세 가지예요.

첫째, 위쪽 신호에 변이가 생겨요. PI3K와 AKT는 mTORC1을 켜는 상류 경로인데, 여기에 활성화 변이가 생기면 신호가 계속 들어옵니다. 유방암을 비롯한 여러 암에서 흔히 관찰됩니다.

둘째, 브레이크가 없어져요. PTEN과 TSC1/TSC2는 이 경로를 끄는 역할을 하는 종양억제 유전자입니다. 이들이 기능을 잃으면 스위치가 꺼지지 않습니다.

셋째, 대사가 재편돼요. 켜진 mTORC1은 포도당과 아미노산 소비를 늘려 종양이 빨리 자랄 재료를 확보합니다.

Hua H et al (2019)의 논문은 이를 표적으로 삼는 약물 개발 현황을 정리했습니다. 라파마이신 계열의 유도체가 신장세포암과 유방암, 신경내분비종양에서 쓰이고 있어요.

다만 mTOR 억제제가 모든 암에 듣는 것은 아닙니다. 단독으로 쓰면 효과가 제한적이고 내성이 생기기 쉬워, 지금은 다른 약과 함께 쓰는 방향으로 연구가 진행되고 있어요.

면역 — 억제했더니 오히려 좋아졌습니다

여기가 이 분자에서 가장 흥미로운 대목이에요.

라파마이신은 원래 면역억제제로 쓰입니다. 장기 이식 환자에게 거부반응을 막기 위해 투여하는 약이에요. 그렇다면 이 약을 쓰면 면역이 떨어져야 정상이에요.

T세포가 어느 쪽으로 분화할지를 정합니다

Chi H (2012)의 논문이 그 배경을 설명합니다. mTOR 신호는 아직 분화하지 않은 T세포가 어떤 세포가 될지를 정하는 데 관여해요.

mTOR 신호가 강하게 들어오면 T세포는 Th1이나 Th17 같은 염증성 아형으로 분화하는 쪽으로 기웁니다. 반대로 이 신호가 약해지면 염증을 가라앉히는 조절 T세포(regulatory T cell) 쪽으로 기울어요.

자가면역질환에서 이 축이 중요한 이유가 여기에 있어요. 실제로 쇼그렌증후군과 류마티스관절염에서 이 신호가 과활성되어 있다는 보고가 이어져 왔습니다. 이 내용은 쇼그렌증후군과 mTOR 신호를 정리한 칼럼에 따로 적어 두었습니다.

고령자에게 낮은 용량을 썼더니 감염이 줄었습니다

Mannick JB et al (2014)의 연구가 먼저 신호를 보냈습니다. 고령자에게 라파마이신 유도체를 낮은 용량으로 6주간 투여했더니 독감 백신에 대한 항체 반응이 좋아졌습니다.

이어진 Mannick JB et al (2018)의 2a상 무작위 위약대조 시험은 규모를 키웠습니다. 고령자 264명에게 촉매 억제제와 알로스테릭 억제제를 낮은 용량으로 조합해 6주간 투여하고 1년간 관찰했습니다.

결과는 이랬습니다.

• 투여군에서 보고된 감염 발생률이 유의하게 감소했습니다(P = 0.001). P값은 이 정도 차이가 우연히 생길 확률이며 0.05보다 작으면 의미 있는 차이로 봅니다
• 항바이러스 유전자의 발현량이 증가했습니다
• 독감 백신에 대한 반응이 개선되었습니다

면역을 누르는 약이 고령자의 면역 기능을 오히려 끌어올린 것입니다.

어떻게 이런 결과가 나왔을까요?

핵심은 용량과 표적의 선택성이에요.

이식 환자에게 쓰는 용량은 훨씬 높고 오래 유지돼요. 반면 이 시험은 낮은 용량으로 TORC1만 선택적으로 6주간 억제했습니다.

나이가 들면 T세포가 새 항원에 반응하는 능력이 떨어지는데, 이때 mTOR 신호가 만성적으로 높아져 있는 것이 원인 가운데 하나로 지목돼요. 그 만성적인 과부하를 잠시 낮추면 면역세포가 다시 반응할 여력을 되찾는다는 설명이에요.

억제하면 무조건 좋을까요?

그렇지 않습니다. 이 분자를 다룰 때 반드시 함께 봐야 할 부분이에요.

Lamming DW et al (2012)의 연구가 중요한 단서를 남겼습니다. 라파마이신을 오래 투여하면 인슐린 저항성이 생기는데, 그 원인이 mTORC2 억제에 있었습니다.

앞서 mTOR에 두 가지 복합체가 있다고 적었습니다. 수명 연장은 주로 mTORC1 억제와 관련이 있는데, 라파마이신을 오래 쓰면 원치 않게 mTORC2까지 억제됩니다. 그러면 혈당 조절이 나빠져요.

수명 연장과 인슐린 저항성이 서로 다른 경로에서 나온다는 뜻이고, 둘을 떼어 낼 수 있다는 가능성을 보여 준 연구입니다. Mannick 시험이 낮은 용량과 선택적 억제를 택한 이유이기도 해요.

그 밖에 고용량을 오래 쓰면 감염 위험이 올라가고 상처 회복이 늦어질 수 있습니다. 구내염도 비교적 흔한 부작용입니다.

정리하면 mTOR는 켜져 있어도 문제이고 지나치게 꺼도 문제인 분자입니다. 용량과 기간, 그리고 어느 복합체를 억제하느냐에 따라 결과가 갈립니다.

이레한의원 코멘트

이레한의원은 인천 연수구 송도동에서 쇼그렌증후군과 루푸스, 류마티스관절염을 비롯한 자가면역질환을 주로 봅니다. 진료실에서 다루는 질환들의 병리를 따라가다 보면 이 분자를 반복해서 만나게 됩니다. 인천 송도에서 자가면역질환 치료를 상의하실 때도 이 경로가 자주 등장합니다.

혈액 검사와 약 처방, 항암 치료는 진단과 치료를 담당하는 의료기관에서 받으시는 것이 맞습니다. 인천 자가면역질환 한의원에서는 그 검사 기록을 바탕으로, 전신적인 면역 균형을 찾아가는 방향으로 치료에 접근합니다.

이 글은 특정 약이나 보충제를 권하기 위한 것이 아닙니다. 라파마이신 계열은 처방약이고, 노화를 늦추려는 목적으로 쓰는 것은 아직 연구 단계입니다.

다만 자가면역질환과 종양, 그리고 노화가 왜 같은 분자를 공유하는지 이해해 두시면, 앞으로 접하실 여러 정보를 판단하시는 데 도움이 될 수 있겠습니다. 송도 자가면역질환 치료를 알아보시다가 오시는 분들께도 같은 말씀을 드립니다. 검사 기록을 가지고 오시면 함께 살펴보겠습니다.

자주 묻는 질문

Q. 라파마이신을 노화 억제 목적으로 먹어도 되나요?

A. 지금은 권할 수 있는 단계가 아닙니다. 사람에서 수명 연장을 확인한 시험은 없고, 고령자를 대상으로 한 시험도 6주간 낮은 용량으로 감염과 백신 반응을 본 것입니다. 처방약이므로 담당 의료진과 상의 없이 사용하실 일은 아닙니다.

Q. 그러면 단식으로 mTOR를 낮추면 되지 않나요?

A. 방향은 같습니다. 영양이 줄면 mTORC1 신호가 낮아지는 것은 맞습니다. 다만 약으로 특정 복합체를 선택적으로 억제하는 것과 식사 방식을 바꾸는 것은 작용의 범위와 지속 시간이 다릅니다. 식이로 어디까지 되는지는 아직 확인되지 않았습니다.

Q. 자가면역질환이 있으면 mTOR가 높다는 뜻인가요?

A. 일부 질환에서 특정 세포의 mTOR 신호가 높다는 보고가 있지만, 개인의 검사로 확인할 수 있는 지표는 아닙니다. 연구에서 조직이나 분리한 면역세포로 측정한 것이고, 일반 혈액 검사 항목에는 들어 있지 않습니다.

Q. mTOR 억제제가 항암제로 쓰인다면, 억제할수록 좋은 것 아닌가요?

A. 암에서는 억제하는 방향이 맞지만 단독으로는 효과가 제한적이고 내성이 생기기 쉽습니다. 그리고 정상 조직에서는 지나친 억제가 인슐린 저항성과 상처 회복 지연, 감염 위험 증가로 이어질 수 있습니다. 표적을 어디에 맞추느냐가 관건입니다.

참고문헌

• Harrison DE et al (2009) Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature 460:392-395
• Johnson SC et al (2013) mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature 493:338-345
• Weichhart T (2018) mTOR as Regulator of Lifespan, Aging, and Cellular Senescence: A Mini-Review. Gerontology 64:127-134
• Mossmann D et al (2018) mTOR signalling and cellular metabolism are mutual determinants in cancer. Nat Rev Cancer 18:744-757
• Hua H et al (2019) Targeting mTOR for cancer therapy. J Hematol Oncol 12:71
• Chi H (2012) Regulation and function of mTOR signalling in T cell fate decisions. Nat Rev Immunol 12:325-338
• Mannick JB et al (2014) mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med 6:268ra179
• Mannick JB et al (2018) TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med 10:eaaq1564
• Lamming DW et al (2012) Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science 335:1638-1643

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.