항류마티스 약(DMARDs)의 종류, 효과 시점과 복용 시 확인할 점

항류마티스 약은 진통제와 무엇이 다를까요?

비스테로이드 소염진통제는 이미 생긴 염증 물질(프로스타글란딘)의 생성을 줄여 통증과 붓기를 가라앉히는 약이에요. 반면 항류마티스 약은 면역세포가 증식하고 염증성 사이토카인을 만드는 단계에 개입합니다. 그래서 효과가 나타나기까지 몇 주가 걸리지만, 관절이 파괴되는 속도 자체를 늦출 수 있죠.

국제 권고안은 항류마티스 약을 세 묶음으로 나눕니다. Smolen JS et al (2023)이 정리한 유럽류마티스학회(EULAR) 2022년 권고안의 분류는 다음과 같습니다.

• 전통적 합성 항류마티스 약(csDMARD): 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 설파살라진. 오랫동안 써 온 먹는 약입니다.
• 생물학적 항류마티스 약(bDMARD): TNF 억제제(아달리무맙·에타너셉트·인플릭시맙 등), 아바타셉트, 리툭시맙, 토실리주맙, 사릴루맙. 특정 사이토카인이나 면역세포 표면 분자에 결합하는 단백질 주사제예요.
• 표적 합성 항류마티스 약(tsDMARD): 토파시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 우파다시티닙 같은 JAK 억제제. 세포 안의 신호 전달 효소를 억제하는 먹는 약입니다.

이 권고안이 주요 치료 전략으로 다룬 전통적 약은 MTX·레플루노마이드·설파살라진이며, 디페니실라민(D-penicillamine)·부실라민(bucillamine) 같은 예전 약은 포함되지 않았습니다. 하이드록시클로로퀸도 전통적 합성 항류마티스 약입니다. 해당 권고안의 주요 전략 목록이 이 약물군 전체의 분류 목록을 뜻하지는 않으며, 아래 3제 병용요법에서도 쓰입니다.

류마티스 관절염은 왜 자가면역질환인가?

류마티스 관절염은 면역계가 자기 관절의 활막을 공격하는 자가면역질환입니다. 혈액에서는 류마티스 인자나 항CCP 항체 같은 자가항체가 확인되고, 활막에서는 T세포·B세포·대식세포가 모여 TNF-α, IL-6, IL-1 같은 염증성 사이토카인을 만들어 냅니다.

이 사이토카인이 활막세포를 증식시키고 파골세포를 활성화하면서 연골과 뼈가 깎여 나갑니다. 그래서 자가면역 반응의 어느 고리를 끊느냐가 곧 약의 종류를 나누는 기준이 됩니다. MTX는 면역세포의 대사와 신호를, TNF 억제제는 사이토카인 하나를, JAK 억제제는 여러 사이토카인이 공유하는 세포 안 신호 효소를 억제합니다.

EULAR 2022 권고안은 이런 자가면역 염증을 조기에 강하게 억제하는 전략을 제시합니다. 진단 직후에는 MTX에 스테로이드를 더해 시작하고, 3～6개월 안에 반응이 부족하면 예후 인자에 따라 다음 단계를 정해요. 자가항체 양성, 높은 질병 활성도, 초기 골미란, csDMARD 두 가지 실패처럼 예후가 나쁜 조건이 있으면 생물학적 제제를 더합니다. 지속 관해에 들어간 뒤에는 약을 줄일 수 있지만 끊지는 말라고 권고했습니다.

메토트렉세이트(MTX)는 어떤 경로로 염증을 억제할까요?

Cronstein BN, Aune TM (2020)은 생물학적 제제가 여럿 나온 지금도 저용량 MTX가 류마티스 관절염 치료의 표준이라고 정리했습니다. MTX는 1차 약이고, 대부분의 생물학적 제제와 함께 쓰면 그 효과를 높입니다.

MTX의 작용 경로는 하나가 아니에요. 같은 논문이 정리한 기전은 다음과 같습니다.

• 퓨린·피리미딘 합성 억제: 빠르게 증식하는 림프구가 DNA를 만드는 재료를 줄입니다.
• 아데노신 분비 촉진: 세포 밖으로 나온 아데노신이 수용체에 결합해 염증 세포의 활동을 낮춥니다.
• NF-κB의 핵 이동 억제, JAK-STAT 신호 억제, 산화질소 생성 억제
• 메틸기 전달 반응 억제와 일부 긴 비암호화 RNA의 발현 변화

Wessels JA et al (2008)은 여기에 T세포 세포자멸사 증가, 세포 부착 분자 발현 변화, 사이토카인 생성 변화를 더했어요. MTX는 엽산 대사 효소를 억제해 세포 분열을 멈추는 항암제로 개발되었지만, 주 1회 저용량의 항염 효과는 이것만으로 설명되지 않아 위의 여러 경로가 함께 제시되고 있습니다.

엽산을 함께 먹는 이유

MTX를 복용하면 엽산을 함께 처방받는 경우가 많습니다. Shea B et al (2014)은 MTX를 복용하는 류마티스 관절염 환자에게 저용량 엽산 또는 폴린산을 더한 이중맹검 무작위 시험 6편, 624명을 메타분석했어요.

• 구역·구토·복통 같은 위장관 부작용: 상대위험 0.74. 엽산을 더한 군에서 위장관 부작용이 약 26% 적게 생겼다는 뜻입니다(절대 차이 9%).
• 간 효소 수치 상승: 상대위험 0.23. 간 수치가 오르는 일이 약 77% 줄었다는 의미예요(절대 차이 16%).
• 어떤 이유로든 MTX를 중단한 비율: 상대위험 0.39. 약을 끊는 환자가 약 61% 적었습니다.

엽산 보충은 부작용 때문에 MTX를 끊는 일을 분명하게 줄였고, 근거 수준은 대부분의 결과에서 「중등도」로 평가되었습니다.

3제 병용요법 — 세 가지 먹는 약을 함께 쓰면 얼마나 달라질까요?

O'Dell JR et al (1996)은 항류마티스 약 한 가지 이상에 반응이 부족했던 환자 102명을 2년 동안 이중맹검으로 세 군에 나누었습니다. MTX 단독(주 7.5～17.5mg), 설파살라진+하이드록시클로로퀸, 세 약 병용군이었어요.

• 9개월에 증상이 50% 이상 좋아지고 독성 없이 2년간 유지된 비율: 3제 병용 77%(31명 중 24명), MTX 단독 33%(36명 중 12명), 설파살라진+하이드록시클로로퀸 40%(35명 중 14명)
• 3제 병용과 MTX 단독의 차이는 P 0.001 미만이었습니다. 이는 효과 차이가 없다는 가정과 분석 조건 아래 관찰된 결과의 통계적 증거를 나타냅니다. 우연이 원인일 확률이나 개인의 치료 성공률을 뜻하지는 않습니다.
• 독성 때문에 중단한 환자: MTX 단독군 7명, 다른 두 군은 각 3명

이 결과는 생물학적 제제와의 비교로 이어졌습니다. O'Dell JR et al (2013)은 MTX를 써도 활성도가 높은 환자 353명을 3제 병용과 에타너셉트+MTX로 나누어 48주간 비교했어요. 질병 활성도 점수(DAS28)는 3제 병용에서 −2.1, 에타너셉트+MTX에서 −2.3 변해 의미 있는 차이가 없었고(P 0.26), 3제 병용이 생물학적 제제 병용보다 열등하지 않다는 기준을 통과했습니다. 영상에서 본 관절 손상 진행, 통증, 삶의 질도 두 군이 비슷했습니다.

두 군 모두 24주에 27%가 반응 기준에 미치지 못해 반대쪽 치료로 바꾸었고, 바꾼 뒤에는 양쪽 모두 호전되었어요. 같은 반응 부족이라도 다음 약으로 넘어갈 길이 여러 개라는 점을 보여 준 시험입니다.

레플루노마이드(LEF)는 MTX와 어떻게 다를까요?

레플루노마이드는 미토콘드리아 효소인 디하이드로오로테이트 탈수소효소(dihydroorotate dehydrogenase, DHODH)를 억제해 피리미딘을 새로 합성하는 경로를 막습니다. 활성화된 T 림프구는 증식할 때 이 경로에 크게 의존하기 때문에, 이 효소를 억제하면 증식이 멈춰요.

Teschner S, Burst V (2010)에 따르면 이 약은 1998년 류마티스 관절염 치료제로 허가되었고, 이후 항바이러스 작용이 확인되어 장기 이식 환자의 BK 바이러스·거대세포바이러스 감염에도 쓰였습니다. 반감기가 매우 길어 약을 끊은 뒤에도 몸에 오래 남기 때문에, 임신 계획이나 부작용 상황에서는 따로 배출을 돕는 조치가 필요할 수 있습니다.

효과는 MTX와 비슷한 수준으로 확인되었습니다. Strand V et al (1999)은 MTX를 써 본 적 없는 환자 482명을 레플루노마이드(하루 20mg), MTX(주 7.5～15mg), 위약으로 나누어 12개월간 비교했어요.

• 관절 증상이 20% 이상 좋아진 비율: 레플루노마이드 52%, MTX 46%, 위약 26%
• 첫 반응이 나타난 평균 시점: 레플루노마이드 8.4주, MTX 9.5주
• 영상에서 본 관절 손상 진행은 두 약 모두 위약보다 적었습니다.
• 증상 없는 간 수치 상승으로 중단한 비율: 레플루노마이드 7.1%, MTX 3.3%, 위약 1.7%

하이드록시클로로퀸(HCQ)은 쇼그렌증후군에서도 효과가 있을까요?

하이드록시클로로퀸은 원래 말라리아 약이에요. Schrezenmeier E, Dörner T (2020)은 이 약이 약한 염기성 물질이라 세포 안 리소좀에 모여 리소좀 기능과 자가포식(autophagy)을 방해하고, 세포막 안정성과 신호 전달·전사 활동을 바꾼다고 정리했습니다. 그 결과 사이토카인 생성이 줄고 일부 공동자극 분자의 발현이 조절돼요.

이 약의 반감기는 약 50일이고 분포 용적이 커서 조직에 넓게 퍼집니다. 저자들은 이런 화학적 성질이 작용 기전과 함께 치료 효과와 망막 독성 같은 부작용을 설명한다고 보았어요.

쇼그렌증후군에서는 결과가 달랐습니다. Gottenberg JE et al (2014)은 프랑스 15개 대학병원의 원발성 쇼그렌증후군 환자 120명에게 하이드록시클로로퀸 하루 400mg 또는 위약을 24주간 투여했어요.

• 건조감·통증·피로 세 항목 중 두 항목이 30% 이상 좋아진 비율: 하이드록시클로로퀸 17.9%(56명 중 10명), 위약 17.2%(64명 중 11명)
• 오즈비 1.01, P 0.98. 두 군의 차이가 사실상 없었다는 뜻입니다.
• 항SSA 항체 양성, 높은 IgG, 전신 침범이 있는 환자에서도 효과가 확인되지 않았습니다.

이 시험은 쇼그렌증후군의 주된 고통인 건조감·통증·피로를 하이드록시클로로퀸이 24주 안에 줄이지 못했다는 결과이지, 이 약이 관절염이나 피부 증상에 쓸모없다는 뜻은 아닙니다. 24주 이후의 장기 결과는 이 연구로 판단할 수 없습니다.

망막 독성은 얼마나 생길까요?

Melles RB, Marmor MF (2014)는 하이드록시클로로퀸을 5년 이상 계속 복용한 2,361명을 정밀 망막 검사로 확인했습니다. 망막 독성은 전체의 7.5%에서 발견되었어요.

• 실제 체중 1kg당 하루 5.0mg 초과 복용: 오즈비 5.67. 그 이하로 복용한 사람보다 망막 독성이 생길 가능성이 약 5.7배 높았다는 뜻입니다.
• 10년 초과 복용: 오즈비 3.22. 복용 기간이 길수록 위험이 약 3배 커졌어요.
• 체중 1kg당 하루 4.0～5.0mg 복용자: 처음 10년 동안은 2% 미만이었지만 20년이 지나면 거의 20%로 올라갔습니다.
• 신장 질환(오즈비 2.08)과 타목시펜 병용(오즈비 4.59)도 위험을 높였습니다.

하이드록시클로로퀸을 오래 복용하신다면 용량이 체중에 맞는지, 정기 안과 검진 일정이 잡혀 있는지를 주치의와 함께 확인해 보세요.

설파살라진(SSZ)의 효과와 중단 이유

설파살라진은 장에서 설파피리딘과 5-아미노살리실산으로 나뉘는 약으로, 류마티스 관절염과 염증성 장질환에 함께 쓰입니다. 앞의 비교 그림처럼 NF-κB 경로를 억제하는 것이 대표적인 작용으로 설명돼요.

Suarez-Almazor ME et al (2000)은 설파살라진과 위약을 비교한 시험 6편, 468명을 코크란 체계적 문헌고찰로 분석했습니다.

• 압통·부종 관절 점수의 표준화 평균차 −0.49, 통증 −0.42. 위약보다 관절 증상과 통증이 중간 정도 크기로 줄었다는 뜻입니다.
• 적혈구 침강 속도(ESR)는 평균 17.6mm 더 낮아졌습니다.
• 부작용으로 중단한 비율: 오즈비 3.0. 위약보다 부작용 때문에 약을 끊는 일이 약 3배 많았어요.
• 반대로 효과가 없어 중단한 비율은 위약군이 4배 높았습니다.

설파살라진은 단독으로도 위약보다 분명한 효과를 보였지만, 영상에서 보는 관절 손상 진행을 막는 효과는 이 분석에서 뚜렷하지 않았습니다. EULAR 2022 권고안에서도 설파살라진은 MTX·레플루노마이드와 함께 csDMARD 세 가지 중 하나로 남아 있습니다.

JAK 억제제와 생물학적 제제, 안전성은 어떻게 비교되었을까요?

JAK 억제제는 먹는 약이면서 생물학적 제제와 비슷한 효과를 내지만, 대규모 안전성 시험에서 주의 신호가 나왔습니다. Ytterberg SR et al (2022)의 ORAL Surveillance 시험은 50세 이상이면서 심혈관 위험 인자가 하나 이상 있는 류마티스 관절염 환자 4,362명을 토파시티닙(하루 두 번 5mg 또는 10mg)과 TNF 억제제로 나누어 중앙값 4.0년간 추적했어요.

• 주요 심혈관 사건: 토파시티닙 3.4% 대 TNF 억제제 2.5%, 위험비 1.33(95% 신뢰구간 0.91～1.94). 위험이 약 1.3배였지만 신뢰구간이 1.0을 포함해 우연을 배제하지 못합니다.
• 암(비흑색종 피부암 제외): 4.2% 대 2.9%, 위험비 1.48(1.04～2.09). 같은 기간 암이 생길 위험이 약 1.5배였고, 신뢰구간 하한이 1.0보다 커서 우연으로 보기 어렵습니다.
• 대상포진·결핵을 포함한 기회감염도 토파시티닙에서 더 많았습니다.
• 관절 증상 개선 효과는 세 군이 비슷했습니다.

이 결과는 고령·심혈관 위험이 있는 환자에게 해당하는 것이고, JAK 억제제가 모든 환자에게 위험하다는 뜻은 아닙니다. EULAR 2022 권고안은 심혈관 사건·암·혈전 위험을 신중히 따진 뒤에 JAK 억제제를 고려하도록 했습니다.

참고문헌

• Smolen JS et al (2023) EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 82:3-18
• Cronstein BN, Aune TM (2020) Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol 16:145-154
• Wessels JA et al (2008) Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 47:249-255
• Shea B et al (2014) Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 41:1049-1060
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• O'Dell JR et al (2013) Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 369:307-318
• Teschner S, Burst V (2010) Leflunomide: a drug with a potential beyond rheumatology. Immunotherapy 2:637-650
• Strand V et al (1999) Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 159:2542-2550
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• Melles RB, Marmor MF (2014) The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol 132:1453-1460
• Suarez-Almazor ME et al (2000) Sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev CD000958
• Ytterberg SR et al (2022) Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 386:316-326
• Götestam Skorpen C et al (2016) The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 75:795-810
• Sammaritano LR et al (2020) 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Rheumatol 72:529-556

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환자 설명에 참고한 자료

• NHS: 메토트렉세이트 복용 방법