쇼그렌 증후군의 병리에 관련된 면역물질 정리, 인천 이레 한의원

쇼그렌 증후군의 병리에 관련된 면역물질 정리,

내용이 어려울 수 있는데, 이런 기전이 있다는 것은 사실 몰라도 상관은 없습니다.

하지만 이런 기전 중에 한약이 작용하는 부분이 어느곳인지 알아 둘 필요가 있기 때문에 기록해 봅니다.

나중에 한약이 어떤 단계에 작용하는지에 관련된 글을 올릴 때에는 관심있게 봐주세요

"병리는 not clear 하다"

1. 유전 : B cell , BAFF, TNF, IFN 과 과련 유전자

2. 감염 : EBV(Epstain-Barr virus), HTLV-1 (human T-cell lymphotrophic virys type-1), CMV(cytomegalovirus), HCV(Hepatitis C virus)

3. 호르몬 : HPA, HPT 이상으로 인한 에스트로겐 안드로겐 불균형 (스트레스와 폐경 등이 원인)

이 세가지가 발병의 원인으로 지목할 수 있습니다.

대략 자가면역으로 인한 침샘의 손상이 증폭되는 과정을 다음과 같습니다.

감염 등으로 인한 상피세포의 손상이 trigger가 됨.

선천 면역(innate immunity)반응으로, 바이러스 감염이 인지되고, TLR 경로가 활성화 된다. (TLR3,7,9)

ssA RNA complex가 pDC(plasmocytic dendritic cells)를 자극하고

여기서 많은 양의 IFNs가 생성된다.

이 IFNs은 다시 상피세포, 단핵구, 호중구, DC(dendritic cells)에서 BAFF의 생성을 촉진하게 되고

BAFF는 B cell의 분화와 증식을 활성화 시킨다.

그 결과 자가 항체(autoanibodies)의 생성이 증가하게 된다.

한편, pDC는 조직손상이 있는 곳으로 이동을 해 갑니다.

여기서 type I INF가 분비되고

BAFF 경로를 통해서 B cell을 활성화시키기 시작합니다.

상피에는 CD4+ T cell이 침윤하는데,이 때 면역반응은 Th1 response가 우세한쪽으로 일어납니다

또한 Th17도 IL-17을 분비합니다.

Th1 cell은 INF r를 분비하여 plasminogen activator system 을 유도하고

IL-17과 함께 작용하여 국소 염증반응을 시작하게 되어 상피세포의 apoptosis와 세포파괴가 일어납니다.

바이러스 감염 등으로 촉발된 상피세포의 apoptosis는

샘(gland)에 점진적인 손상을 만들어내고

샘의 기능부전으로 인해서 분비기능 저하와 건조증이 나타나게 됩니다.

손상된 상피세포에서는 Ro/ssA La/ssB 등의 자가항원를 분비하는데

이들로 부터 자가면역의 활성이 시작됩니다.

( Ro/ssA antibodies가 존재 한다는 것은

쇼그렌 증후군의 진행기간이 오래되었고, gland의 파괴가 광범위 하고, 선외 증후를 가질 수 있다는 의미 입니다.

이런 항체가 없는 쇼그렌 증후군 환자도 상당수 존재합니다. 대략 25 - 50%)

염증의 초기 단계에 대식세포와 T cell이 침샘에 침윤됩니다.

시간이 지나면 memory B cell이 모여들고 대신 말초에서의 농도는 줄어듭니다. 대신 navie B cell과 transitional B cell은 증가하지요.

염증이 진행된 단계(advanced stage)에서는

B cell이 침샘과 다른 외 분비시스템에서 발견됩니다.

이런 일련의 과정에 관여하는 면역물질은 다음과 같습니다.

IL-7은 IL-7 + peripheral blood T cell을 활성화시켜서 Th1 Th17의 cytokines 분비를 돕습니다.

IL-34는 CD14+ monocytes를 침샘내부에서 과발현 시킵니다.

IL-34와 CSF-1(colony stimulating factor-1)은 단핵구, 대식세포, 수지상세포, 랑게르한스 세포, osetoclasts(탐식기능이 있음)의 분화와 증식을 자극합니다.

IL-21은 CD 4+ T cell과 NKT cell로 부터 분비되며, 이는 침샘내의 림프구 침윤과 자가항체와 감마글로블린의 형성에 중요한 역할을 합니다. IL-21은 Th1, Th17의 분화를 촉진하고 BAFF와 협력하여 B cell의 분화를 촉진합니다.

IL-6는 B cell의 성장과 성숙을 돕는 사이토 카인입니다, 또한 염증을 지속시키는데 강력한 영향을 미칩니다.  그런데 일차성 쇼그렌 증후군 환자에게서는 INF-gamma가 단핵구를 자극하면 IL-6가 분비됩니다. IL-6가 증가한 상태에서 임상증상이 더 심하게 나타나며, 눈물, 침, 혈장에서 IL-6가 검출되기도 합니다.

감염에 의해서 T cell tolerance가 붕괴되어, 자기 반응성 T cell이 활성화 됩니다. 이는 BAFF가 B cell을 분화시키는데 영향을 줍니다.

B cell의 활성이 증가하면, memory B cell이 증가하고, 이는 T cell에게 항원제시세포로서 역할을 합니다 .

(T cel은 홀로 항원을 인식하지 못하는 면역세포 입니다. 따라서 항원 제시 세포(antigen presenting cells)이 MHC를 통해서 항원 펩타이드를 제시해 줘야 항원을 인식 할 수 있습니다)

(업데이트 예정)

IFN-r 와 관련된 신호전달 과정이, 침샘이나 눈물샘에 림프구가 침윤되는데 중요한 역할을 한다는 연구1가 있었습니다.

T cell-Associated Cytokines in the Pathogenesis of Sjögren’s Syndrome

Department of Immunology and Infectious Disease, the Forsyth Institute, 245 First Street, Cambridge, MA, USA Jun-O Jin and Department of Immunology and Infectious Disease, the Forsyth Institute, 245 First Street, Cambridge, MA, USA Qing Yu*

2013 년도에 출간된 논문입니다.

여기에서 중요한 내용들을 추가해 봅니다.

여러 실험적인 연구의 결과를 종합해보면

쇼그렌 중후군 환자의 병리에 중요한 면역물질은 아래와 같습니다.

IL-4, IL-13, IFN-r, IL-17, IL-21, IL-10 은 확실히 중요한 역할을 하고

IL-12, IL-23, IL-18, TNF-a, IL-22 는 확실하지는 않지만 중요한 작용을 한다고 보인다.

이들 중 가장 강력한 역할을 하는 사이토카인은

Th1 에서 분비되는 IFN-r와 TNF-a 로,

이들은 샘조직의 apoptosis, 자가항체 분비, APC의 활성을 유도합니다.

또한 외분비샘과 APC로 부터 화학물질(macrophage chemotactic protein, CXCR3 ligand, CCL20)을 생성을 유도합니다.

Cha S, Brayer J, Gao J, Brown V, Killedar S, Yasunari U, et al. A dual role forinterferon-gamma in the pathogenesis of Sjogren’s syndrome-likeautoimmune exocrinopathy in the nonobese diabetic mouse. Scand JImmunol 2004;60:552–65.