노화세포 분비 표현형, 멈춘 세포가 조용히 있지 않을 때

나이가 들면서 조직에 노화세포가 축적될 수 있습니다. 이 세포들은 분열을 멈춘 뒤에도 대사 활동을 유지하며, 주변 조직에 영향을 주는 여러 물질을 분비합니다.

이러한 분비 특성을 노화 관련 분비 표현형(senescence-associated secretory phenotype, SASP)이라고 부릅니다. 노화세포는 스스로 늘어나지 않지만, 주변 세포에게 신호를 보내 조직 전체를 바꿉니다. 생쥐에서는 유전적 기법으로 특정 노화세포를 제거했을 때 중앙 수명이 늘었습니다. 사람의 초기 약물시험에서도 지방조직의 노화세포 표지가 감소했습니다. 다만 두 연구의 개입 방식은 다르며, 사람의 수명 연장을 확인한 결과는 아닙니다. 주요 연구를 통해 SASP가 노화와 면역에 미치는 영향을 살펴보겠습니다.

노화세포는 무엇을 분비할까요?

세포는 DNA 손상 등 여러 자극에 반응해 안정적인 분열 정지 상태에 들어갈 수 있습니다. 이것이 세포노화입니다. 손상된 세포의 증식을 억제한다는 점에서 종양을 막는 방어 기전이지만, 모든 손상 세포가 노화세포가 되는 것은 아닙니다.

Coppé et al (2008)은 이 멈춘 세포들이 무엇을 내보내는지 항체 배열로 정량했습니다.

• 염증과 악성화에 관련된 수많은 인자가 분비되었습니다
• 이 분비는 손상 직후가 아니라 며칠에 걸쳐 서서히 갖춰졌습니다
• 이 실험 조건에서는 세포노화를 유도할 정도의 DNA 손상 뒤에 뚜렷하게 나타났습니다. 다만 SASP의 구성과 강도는 세포 종류와 노화 유발 자극에 따라 달라집니다

같은 연구에서 더 중요한 관찰이 있었습니다. 이 분비물이 주변의 전암 상피세포에 작용하자 상피세포가 침습성을 얻었습니다.

암을 막으려고 멈춘 세포가, 멈춘 뒤에는 주변 세포의 악성화를 도울 수 있다는 뜻입니다.

노화 — 이 세포들을 없애자 수명이 늘었습니다

Baker et al (2016)은 유전자 조작으로 p16 유전자를 켠 세포만 골라 죽일 수 있는 생쥐를 만들었습니다. 생후 1년부터 주 2회 약물을 주사했습니다.

• 서로 다른 두 계통의 수컷과 암컷 모두에서 중앙 수명이 늘었습니다
• 종양 발생이 늦어졌습니다
• 나이에 따른 여러 장기의 기능 저하가 완화되었습니다

이 생쥐 모델에서는 p16 양성 세포를 제거하는 개입만으로 건강과 생존 지표가 달라졌습니다. 모든 p16 양성 세포가 해롭거나 제거해야 할 대상이라는 뜻은 아닙니다.

왜 이 세포들이 쌓이는 것일까요?

젊을 때는 면역세포가 노화세포를 찾아내 없앱니다. 자연살해세포와 일부 T세포가 그 일을 해요.

노화세포가 새로 생기는 속도와 면역계가 제거하는 능력의 균형이 달라지면 조직에 세포가 축적될 수 있습니다. Salminen (2021)은 노화세포가 분비하는 물질이 오히려 면역을 억제하는 세포들을 불러 모아, 자기를 없애야 할 감시를 약화시킨다고 정리했습니다.

노화세포의 축적과 면역 감시의 저하가 서로를 악화시킬 수 있다는 설명입니다.

면역 — 분비물이 면역세포를 부르지만 방향이 뒤바뀝니다

SASP에는 면역세포의 이동을 유도하는 신호가 포함됩니다. 상황에 따라 노화세포 제거를 돕기도 하고, 지속적인 염증이나 면역 억제에 관여하기도 합니다.

사람 지방조직에서는 대식세포가 손상되거나 죽어 가는 지방세포를 둘러싼 왕관 모양 구조가 관찰됩니다. 이는 지방조직 염증의 지표 중 하나입니다. 이 구조 자체가 노화세포를 둘러싼 모습이거나, 대식세포가 노화세포 제거에 실패했다는 직접 증거는 아닙니다.

노화세포가 늘어난 조직에서는 자가면역질환과 비슷한 형태의 염증이 관찰되기도 해요. 자가면역질환 환자의 조직에서도 노화세포 표지가 높게 나온다는 보고가 있고, 반대로 노화세포가 뿜는 물질이 자가면역 반응을 부추길 수 있다는 관찰도 있어요.

다만 자가면역질환이 노화세포 때문에 생긴다는 뜻은 아니에요. 두 현상이 같은 염증 신호를 공유한다는 정도로 보는 것이 지금까지의 근거에 맞습니다.

SASP에는 앞서 정리한 인터루킨-6와 종양괴사인자 칼럼과 관련된 염증 신호가 포함될 수 있습니다. 다만 모든 노화세포가 같은 물질을 같은 양으로 분비하지는 않습니다. 염증노화를 만드는 공급원 가운데 하나가 이 세포들입니다.

사람에게 이 세포들을 없애면 어떻게 될까요?

Hickson et al (2019)은 당뇨병성 신장질환 환자 9명에게 노화세포를 골라 없애는 약 두 가지를 사흘간 먹였습니다. 평균 나이는 68.7세였습니다.

투여를 마치고 11일 뒤 지방조직과 피부를 다시 생검했습니다. 아래 감소율은 지방조직에서 측정한 표지 양성 세포의 치료 전후 변화입니다. 위약군이 없는 소규모 예비시험이라는 점을 함께 고려해야 합니다.

• p16 양성 세포가 35% 줄었습니다(P = 0.001)
• p21 양성 세포가 17% 줄었습니다(P = 0.009)
• 노화 관련 효소 활성을 보이는 세포가 62% 줄었습니다(P = 0.005)
• 지방조직의 대식세포와 왕관 모양 구조도 줄었고, 혈중 인터루킨-1알파와 인터루킨-6, 기질분해효소도 낮아졌습니다

이 약들의 반감기는 11시간 미만입니다. 약물의 반감기보다 충분히 긴 시간이 지난 뒤에도 조직의 노화 관련 표지가 감소해 있었다는 점이 주목됩니다. 다만 표지 변화가 전신의 노화세포 제거량이나 장기적인 기능 개선을 그대로 나타내지는 않습니다.

기능도 좋아졌을까요?

Justice et al (2019)은 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis) 환자 14명에게 같은 조합을 3주간 간헐적으로 투여했습니다.

• 6분 보행거리가 447 m에서 468 m로 늘었고, 4 m 보행속도와 의자에서 일어서는 시간도 유의하게 좋아졌습니다(P < 0.05)
• 그러나 폐기능과 혈액 검사 수치, 노쇠지수, 환자가 보고한 건강 상태는 변하지 않았습니다
• 이상반응이 적지 않았습니다. 호흡기 증상 16건, 피부 자극과 멍 14건, 소화기 불편 12건이 보고되었습니다

이 시험에는 위약군이 없었습니다. 인원도 14명이었습니다. 치료 가능성을 탐색한 결과이며, 기능 개선이 약물 때문인지 확인하려면 대조시험이 필요합니다.

이레한의원 코멘트

인천 송도에서 진료하다 보면 검사에는 큰 문제가 없는데 회복이 느려졌다고 느끼시는 분들이 계십니다. 이 이야기를 드리면 한약으로 노화세포를 줄일 수 있는지 물어보십니다.

노화세포를 제거하는 것과 분비 특성을 조절하는 것은 서로 다른 접근입니다. 2020년 세포·동물 연구에서는 한약재 유래 성분이 일부 노화 표지를 바꾸지 않으면서 SASP 관련 발현을 억제했습니다. 세포를 없애지 않고 염증성 분비를 조절할 가능성을 탐색한 결과입니다.

이 연구는 사람의 치료 효과를 확인한 자료가 아닙니다. 배양세포와 노령 쥐의 신장에서 확인한 결과를 실제 한약 처방의 노화세포 감소 효과로 확대할 수는 없습니다.

이레한의원에서는 조직검사나 혈액검사를 시행하지 않습니다. 필요한 검사와 약물 판단은 해당 진료과에서 받으시도록 안내합니다. 회복이 더디다고 느끼는 분께는 이를 노화세포 때문으로 단정하지 않고, 소화와 수면, 피로 및 기존 질환의 경과를 함께 살펴 설명드립니다.

자주 묻는 질문

Q. 노화세포가 얼마나 쌓였는지 검사로 알 수 있을까요?

A. 진료용 검사 항목이 아닙니다. 위 연구들은 지방조직이나 피부를 실제로 떼어 내 염색해서 세었습니다. 혈액에서 분비물 일부를 잴 수는 있지만, 그 값이 몸 전체의 노화세포 양을 나타낸다고 보기는 어렵습니다.

Q. 노화세포를 없애는 약을 지금 먹을 수 있을까요?

A. 이 자료를 근거로 노화 예방을 위해 자가 복용하는 것은 권하지 않습니다. 소개한 9명과 14명 시험은 초기 연구이며, 이후 폐경 후 여성 60명의 무작위시험에서도 전체 집단의 주 평가항목인 20주 골흡수 지표 개선은 확인되지 않았습니다. 일부 탐색적 결과와 일반적인 노화 치료 효과는 구분해야 합니다. 사용된 약 중 하나는 부작용 관리가 필요한 항암제입니다.

Q. 운동이나 소식으로도 노화세포가 줄어들까요?

A. 동물에서는 열량 제한이 노화세포가 쌓이는 속도를 늦춘다는 보고가 있습니다. 인천 송도 진료실에서도 식사량과 활동량을 먼저 여쭤보는 편입니다. 사람에서 같은 변화를 조직으로 확인한 자료는 아직 부족합니다.

Q. 노화세포는 무조건 나쁜 것일까요?

A. 그렇지 않습니다. 분열을 멈추는 것은 손상된 세포가 암이 되는 것을 막는 방어이고, 상처가 아무는 과정과 태아 발생에도 필요합니다. 문제는 이 세포들이 치워지지 않고 오래 남아 분비를 계속하는 상황입니다.

참고문헌

• Coppé JP et al (2008) Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol 6:2853-2868
• Baker DJ et al (2016) Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 530:184-189
• Hickson LJ et al (2019) Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine 47:446-456
• Justice JN et al (2019) Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine 40:554-563
• Salminen A (2021) Feed-forward regulation between cellular senescence and immunosuppression promotes the aging process and age-related diseases. Ageing Res Rev 67:101280
• Franceschi C et al (2018) Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol 14:576-590

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.