NLRP3 인플라마좀, 나이 들며 염증이 꺼지지 않을 때

나이가 들면서 일부 염증 지표가 높아지는 현상이 관찰됩니다. 모든 사람에게 같은 정도로 나타나는 것은 아니며, 여러 원인이 관여합니다. NLRP3 인플라마좀은 그 과정을 설명하는 주요 연구 대상 중 하나입니다.

NLRP3는 세포 손상과 감염에 따른 변화를 감지하는 단백질입니다. 다른 단백질과 함께 인플라마좀 복합체를 이루어 염증 반응에 관여합니다. NLRP3 결손 생쥐에서는 여러 노화 관련 지표가 달라졌고, 사람의 인터루킨-1β 차단 시험에서는 심혈관 사건과 폐암에 관한 결과가 보고되었습니다. 다만 생쥐의 유전자를 없앤 실험과 사람에게 염증성 사이토카인을 차단한 치료는 서로 다른 개입입니다. 오늘은 이 하나의 감지기가 노화와 종양과 면역을 어떻게 잇는지 최근 논문을 통해 정리해 보겠습니다.

NLRP3 인플라마좀은 어떤 일을 하는 복합체일까요?

인플라마좀(inflammasome)은 여러 단백질이 모여 만들어지는 복합체예요. 이 복합체는 염증성 사이토카인의 성숙과 방출을 조절합니다.

그중에서 가장 많이 연구된 것이 NLRP3예요. 이 감지기가 특별한 이유는 감지하는 대상이 매우 넓다는 점이에요.

세균이나 바이러스 같은 병원체뿐 아니라, 요산 결정과 콜레스테롤 결정, 손상된 미토콘드리아, 세포 밖으로 새어 나온 ATP처럼 몸 안에서 생긴 위험 신호에도 반응합니다.

작동은 두 단계로 나뉘어요.

1단계는 준비 신호입니다. 세포 표면 수용체로 신호가 들어오면 NLRP3와 인터루킨-1β의 전구체가 세포 안에 만들어집니다. 아직 켜진 것은 아니고 재료를 갖춰 두는 단계예요.

2단계는 조립 신호입니다. 위에서 말한 위험 신호가 들어오면 NLRP3가 다른 단백질과 함께 고리 모양으로 조립되고, 그 안에서 카스파제-1이라는 효소가 활성화됩니다.

활성화된 카스파제-1은 인터루킨-1β와 인터루킨-18의 전구체를 잘라 활성형으로 바꾸고, 이 물질들이 세포 밖으로 나가 염증을 퍼뜨립니다.

병원체가 없어도 켜질 수 있다는 점이 이 감지기의 핵심입니다. 감염 없이 생기는 염증, 이른바 NLRP3는 무균 염증에 관여하는 경로 중 하나이며, 모든 비감염성 염증이 이 복합체 때문에 생기는 것은 아닙니다.

노화 — 이 감지기를 끄자 여러 지표가 함께 달라졌습니다

나이가 들면서 특별한 병 없이도 염증 지표가 조금씩 올라가는 현상을 염증노화(inflammaging) 라고 부릅니다. Ferrucci L, Fabbri E (2018)의 논문과 Furman D et al (2019)의 논문이 이 개념을 정리했습니다.

낮은 수준의 염증이 노화에 따른 결과이면서 기능 저하에도 기여하는지 확인할 필요가 있습니다. Youm YH 등(2013)은 유전자 결손 생쥐를 이용해 이 질문을 연구했습니다.

연구진은 NLRP3 인플라마좀을 유전적으로 없앤 생쥐를 늙을 때까지 키우고 정상 생쥐와 비교했습니다. 결과는 이랬습니다.

• 혈당 조절이 좋아졌습니다
• 뼈 손실이 줄었습니다
• 흉선 위축이 덜했습니다. 흉선은 T세포를 교육하는 기관이고, 나이가 들면 쪼그라들어 새 면역세포를 만들기 어려워집니다
• 인지 기능과 운동 능력이 나았습니다

뇌에서도 변화가 있었습니다. 나이에 따른 선천면역 활성화와 전사체 변화, 별아교세포 증식이 모두 덜했습니다.

NLRP3가 없는 상태에서 자란 생쥐의 여러 노화 관련 지표가 대조군과 달랐다는 것이 핵심입니다. 이미 늙은 사람에게 약을 투여해 기능을 되돌린 결과는 아닙니다. 저자들은 NLRP3를 노화 관련 만성질환을 늦추는 상위 표적으로 제안했습니다.

왜 나이가 들면 이 감지기가 자주 켜질까요?

앞에서 이 감지기가 손상된 미토콘드리아와 결정 물질에도 반응한다고 적었습니다. 나이가 들면 바로 그런 것들이 늘어납니다.

• 손상된 미토콘드리아를 치우는 자가포식 기능이 떨어집니다
• 요산과 콜레스테롤 결정이 조직에 쌓입니다
• 노화 세포가 늘어나면서 주변에 위험 신호를 계속 내보냅니다

손상된 세포 성분을 제거하는 능력과 염증을 유발하는 자극 사이의 불균형이 지속적인 활성에 기여할 수 있습니다. 다만 연령만으로 개인의 NLRP3 활성을 알 수는 없습니다.

종양 — 인터루킨-1β를 막았더니 폐암이 줄었습니다

사람 대상 근거로는 NLRP3 자체가 아니라, 관련 염증 신호인 인터루킨-1β를 차단한 시험을 살펴볼 수 있습니다.

Ridker PM et al (2017)의 CANTOS 연구는 원래 심혈관질환 시험이었습니다. 심근경색을 겪었고 고감도 C반응단백이 2mg/L 이상인 환자 10,061명에게 인터루킨-1β를 직접 막는 항체를 3개월마다 주사하고 위약과 비교했습니다.

심혈관 사건이 일차 평가항목이었고, 일부 용량에서 감소가 확인되었습니다. 폐암 결과는 별도의 탐색 분석에서 나온 것으로 구분해야 합니다.

중앙값 3.7년을 추적한 결과입니다. 여기서 위험비(HR)는 추적 중 사건이 아직 발생하지 않은 사람들에서, 사건이 발생하는 순간적인 속도를 두 군 사이에서 비교한 값입니다. 1보다 작으면 치료군에 유리한 방향이지만, 전체 추적 기간의 발생 확률이나 개인 위험이 정확히 같은 비율로 줄었다는 뜻은 아닙니다.

• 폐암 발생 — 150mg군 위험비 0.61(95% 신뢰구간 0.39～0.97, P = 0.034), 300mg군 0.33(95% 신뢰구간 0.18～0.59, P < 0.0001). 300mg군에서 추적 중 폐암 발생의 위험도가 위약군보다 낮았다는 뜻이며, 누적 발생 확률 자체가 정확히 3분의 1이라는 의미는 아닙니다
• 폐암 사망 — 300mg군 위험비 0.23(95% 신뢰구간 0.10～0.54, P = 0.0002)
• 전체 암 사망 — 300mg군 위험비 0.49(95% 신뢰구간 0.31～0.75, P = 0.0009)

용량이 높을수록 효과가 컸고, 고감도 C반응단백은 26～41%, 인터루킨-6은 25～43% 감소했습니다.

한 가지 더 눈여겨볼 대목이 있어요. 나중에 폐암 진단을 받은 사람들은 시험 시작 당시 이미 고감도 C반응단백이 더 높았습니다(중앙값 6.0 대 4.2mg/L, P < 0.0001).

염증이 어떻게 종양세포의 성장을 촉진하는 것일까요?

인터루킨-1β는 종양 주변 환경을 종양에 유리하게 바꾸는 것으로 설명됩니다.

첫째, 면역을 억제하는 세포를 불러 모읍니다. 골수유래 면역억제세포가 모여들면 종양을 공격해야 할 T세포가 제 일을 하지 못해요.

둘째, 새 혈관 생성을 돕습니다. 종양이 자라려면 혈액 공급이 필요한데 염증 신호가 그 과정을 촉진해요.

셋째, 침습과 전이를 부추깁니다. 조직을 분해하는 효소의 발현이 늘어 종양세포가 주변으로 퍼지기 쉬워져요.

종양을 직접 공격하는 약이 아니라 종양 주변의 염증을 낮추는 약으로 폐암이 줄었다는 점에서 방향이 다른 접근입니다.

다만 저자들은 이 결과가 가설을 만드는 자료이지 확정된 결론이 아니라고 분명히 적었습니다. 원래 암을 보려고 설계한 시험이 아니었기 때문이에요.

면역 — 감염으로부터의 방어가 본질이라는 점을 잊으면 안 됩니다

여기서 균형을 잡아야 해요. 지금까지의 이야기만 보면 NLRP3는 꺼 버리면 좋은 구조처럼 읽힙니다.

그런데 같은 CANTOS 시험에서 치명적 감염과 패혈증이 위약군보다 유의하게 많았습니다. 그리고 전체 사망률에는 차이가 없었습니다.

인터루킨-1β는 감염 방어에도 관여하므로 억제에 따른 감염 위험을 함께 평가해야 합니다. 다만 시험에서 관찰된 모든 감염 사건을 하나의 기전만으로 설명할 수는 없습니다.

실제로 NLRP3 기능에 이상이 생기는 유전질환이 있는데, 과하게 켜지면 주기적인 발열과 발진이 나타나는 자가염증질환이 되고, 반대로 이 경로를 억제하는 약이 그 치료에 쓰입니다.

즉 NLRP3는 켜져 있어야 할 때와 꺼져 있어야 할 때가 따로 있는 구조입니다. 문제는 존재 자체가 아니라 필요 없는 상황에서 꺼지지 않고 켜져 있는 것이에요.

자가염증질환과 자가면역질환에서 맡는 역할

통풍과 일부 유전성 자가염증질환에서는 이 경로의 역할이 잘 알려져 있습니다. 베체트병·강직성 척추염·재발성 아프타성 구내염에서도 관련 연구가 있지만, 자가항체가 뚜렷하지 않다는 이유만으로 모두 같은 자가염증질환이거나 NLRP3가 주원인이라고 분류하지는 않습니다.

통풍은 이해하기 쉬운 예예요. 관절에 쌓인 요산 결정이 NLRP3를 직접 켜고, 그 결과 인터루킨-1β가 나와 급성 관절염이 생깁니다.

쇼그렌증후군과 루푸스 같은 자가면역질환에서도 이 경로의 활성이 높다는 보고가 이어져 왔습니다. 다만 자가항체를 만드는 과정과 이 경로의 관계는 아직 정리되는 중이에요.

단식이 이 경로를 낮춘다는 자료도 있습니다

Traba J et al (2015)의 연구에서 건강한 지원자 19명이 24시간 금식을 한 뒤 식사를 했습니다. 금식 상태에서 NLRP3 인플라마좀의 활성이 재급식 때보다 낮았습니다.

기전으로는 미토콘드리아에 있는 시르투인 탈아세틸화효소 SIRT3가 지목되었습니다. 이 효소가 미토콘드리아를 건강하게 유지하면 활성산소가 줄고, 그러면 감지기가 덜 켜져요.

Youm YH 등(2015)은 세포·동물실험에서 케톤체인 베타하이드록시부티르산이 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 과정을 살폈습니다. 이는 케톤체가 단백질에 직접 결합한다는 입증이나, 사람의 단식이 같은 치료 효과를 낸다는 임상 결과와는 다릅니다.

이 내용은 자가면역질환과 간헐적 단식의 근거를 정리한 칼럼에 더 자세히 적어 두었습니다.

이레한의원 코멘트

이레한의원은 인천 연수구 송도동에서 베체트병과 강직성 척추염, 재발성 구내염 같은 자가염증 계열 질환과 쇼그렌증후군, 루푸스를 비롯한 자가면역질환을 주로 봐요. 이 질환들을 설명할 때에는 선천면역과 적응면역이 각각 어떻게 관여하는지 구분하는 것이 중요합니다. 인천 송도에서 자가염증질환 치료를 상의하실 때도 자주 설명드리는 부분입니다.

혈액 검사와 생물학적제제 처방, 항암 치료는 진단과 치료를 담당하는 의료기관에서 받으시는 것이 맞습니다. 인천 자가면역질환 한의원에서는 그 검사 기록을 바탕으로, 증상과 기존 치료 반응을 함께 살펴 한의학적 관리의 목표와 한계를 상의합니다. 이를 NLRP3 활성을 직접 측정하거나 정상화하는 치료라고 설명하지는 않습니다.

이 글은 특정 약이나 보충제를 권하기 위한 것이 아니에요. 인터루킨-1β 억제제는 처방약이고, 감염 위험이라는 대가가 분명히 따라옵니다.

다만 왜 나이가 들면 염증이 잘 꺼지지 않는지, 그리고 그 만성 염증이 왜 종양과 이어지는지를 이해해 두시면 도움이 될 수 있겠습니다. 송도 자가면역질환 치료를 알아보시다가 오시는 분들께도 같은 말씀을 드립니다. 검사 기록을 가지고 오시면 함께 살펴보겠습니다.

자주 묻는 질문

Q. 제 염증 수치가 높은데 NLRP3 때문인가요?

A. 일반 혈액 검사로는 알 수 없습니다. 고감도 C반응단백이나 적혈구 침강속도는 염증의 결과를 보는 지표이고, 어느 경로에서 왔는지는 구분해 주지 않습니다. NLRP3 활성은 연구에서 분리한 세포로 측정하는 것이고 진료용 검사 항목이 아닙니다.

Q. 폐암이 줄었다면 예방 목적으로 그 주사를 맞을 수 있나요?

A. 아직 아닙니다. 이 결과는 심혈관질환 시험에서 부가적으로 얻은 것이고, 저자들도 암 검진과 치료 상황에서 다시 확인해야 한다고 적었습니다. 같은 시험에서 치명적 감염이 늘었다는 점도 함께 고려해야 합니다.

Q. 염증을 낮추는 음식으로도 이 경로를 끌 수 있나요?

A. 특정 음식이 이 경로를 확실하게 억제한다고 권할 근거는 부족합니다. 사람의 금식 전후 검체 연구와 케톤체를 이용한 세포·동물실험은 구분해야 합니다. 어느 쪽도 특정 음식이나 영양제가 질환을 치료한다는 증거는 아닙니다.

Q. 통풍 발작이 이 경로 때문인가요?

A. 요산 결정이 NLRP3를 켜서 인터루킨-1β가 나오는 과정이 급성 통풍성 관절염의 핵심 기전으로 설명됩니다. 실제로 이 경로를 막는 약이 일반적인 치료에 반응하지 않는 통풍에 쓰이기도 합니다.

참고문헌

• Youm YH et al (2013) Canonical Nlrp3 inflammasome links systemic low-grade inflammation to functional decline in aging. Cell Metab 18:519-532
• Ridker PM et al (2017) Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 377:1119-1131
• Ridker PM et al (2017) Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 390:1833-1842
• Furman D et al (2019) Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med 25:1822-1832
• Ferrucci L, Fabbri E (2018) Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol 15:505-522
• Traba J et al (2015) Fasting and refeeding differentially regulate NLRP3 inflammasome activation in human subjects. J Clin Invest 125:4592-4600
• Youm YH et al (2015) The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med 21:263-269
• Tudrej KB et al (2019) Role of NLRP3 inflammasome in the development of bladder pain syndrome interstitial cystitis. Ther Adv Urol 11:1756287218818030

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.