CTLA-4 차단 치료: T세포 활성화와 생존 이득·이상반응

CTLA-4를 차단하는 치료는 T세포의 활성화를 제한하는 신호를 줄여 항종양 반응을 돕습니다. 진행성 흑색종 연구에서는 일부 환자의 장기 생존이 관찰되었지만, 정상 조직의 면역 조절에도 영향을 주어 이상반응이 발생할 수 있습니다.

세포독성 T림프구 항원 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)는 T세포 반응을 억제하는 수용체입니다. 활성화된 T세포뿐 아니라 조절 T세포의 기능에도 중요합니다. 이 글에서는 CTLA-4의 조절 기전과 흑색종 임상시험에서 확인한 이득·위험을 살펴보겠습니다.

CTLA-4는 T세포의 활성화를 어떻게 제한할까요?

T세포의 활성화에는 항원 인식과 함께 공자극 신호가 중요합니다. 항원제시세포의 CD80·CD86, 즉 B7 분자에 T세포의 CD28이 결합하는 과정이 대표적인 공자극입니다.

CTLA-4도 CD80·CD86에 결합하지만, 그 결과는 활성화를 제한하는 방향입니다. 공자극이 부족한 항원 인식은 상황에 따라 반응 저하나 면역 관용과 연결될 수 있습니다.

Qureshi et al (2011)은 CTLA-4가 항원제시세포의 CD80·CD86을 결합한 뒤 자기 세포 안으로 가져오는 세포 간 내포작용(trans-endocytosis)을 보여 주었습니다. 결합을 경쟁하는 것뿐 아니라 공자극 분자의 이용 가능성을 줄이는 기전입니다.

CTLA-4와 PD-1은 작용하는 위치가 다른가요?

CTLA-4는 림프절 등에서 T세포 반응이 형성되는 초기 과정의 조절에 중요합니다. PD-1은 종양과 말초 조직에서 이미 활성화된 T세포의 기능을 제한하는 데 중요한 역할을 합니다. 관련 내용은 PD-L1 칼럼에서도 다루었습니다.

이 차이는 두 표적을 함께 연구하는 근거이지만, 작용 장소가 완전히 분리된다는 뜻은 아닙니다. 두 약제를 병용할 때의 이득과 위험도 실제 임상시험으로 확인해야 합니다.

흑색종 임상시험에서는 생존이 얼마나 달라졌을까요?

Leach et al (1996)의 생쥐 연구는 CTLA-4 차단의 항종양 가능성을 보여 주었습니다. 이후 Hodi et al (2010)은 치료 경험이 있는 진행성 흑색종 환자 676명을 세 군으로 무작위 배정했습니다.

이필리무맙 단독군의 중앙 전체생존기간은 10.1개월, gp100 백신 대조군은 6.4개월이었습니다. 중앙값 차이는 3.7개월이지만, 모든 환자의 수명이 그만큼 늘었다는 뜻은 아닙니다.

단독군과 대조군을 비교한 사망 위험비는 0.66, P값은 0.003이었습니다. 위험비는 추적 기간의 상대적인 사망 위험이 약 34% 낮은 방향으로 추정되었다는 의미입니다. P값은 ‘두 군의 차이가 없다는 가정’ 등 분석 전제 아래 관찰된 차이 이상의 결과가 나올 확률을 나타내며, 치료 효과가 우연일 확률을 직접 뜻하지는 않습니다. (연구 원문)

장기 추적에서는 어떤 생존 양상이 나타났을까요?

Schadendorf et al (2015)은 12개 연구의 환자 1,861명을 통합 분석했습니다. 중앙 전체생존기간은 11.4개월, 3년 생존율은 22%였고, 약 3년 이후 생존곡선이 완만해지는 양상이 관찰되었습니다.

일부 환자를 최장 10년까지 추적한 자료는 장기간 생존하는 집단이 있음을 보여 줍니다. 그러나 곡선이 완만해졌다는 사실만으로 이후 사망이 없거나 완치되었다고 단정할 수는 없습니다. 장기 시점에 남아 있는 관찰 인원과 추적 범위도 고려해야 합니다.

병용치료에서는 이득과 이상반응이 어떻게 달랐을까요?

Wolchok et al (2017)은 치료 경험이 없는 진행성 흑색종에서 니볼루맙·이필리무맙 병용과 각 단독치료의 3년 결과를 보고했습니다.

• 3년 전체생존율은 병용군 58%, 니볼루맙 단독군 52%, 이필리무맙 단독군 34%였습니다.
• 3～4등급 치료 관련 이상반응은 각각 59%, 21%, 28%였습니다.

병용군에서 생존율 수치가 가장 높았지만 중증 이상반응도 더 흔했습니다. 또한 이 시험의 주된 비교 설계와 별개로 병용군과 니볼루맙 단독군의 차이를 확정적인 우월성으로 해석해서는 안 됩니다. (연구 원문)

면역관련 이상반응은 피부·장·간·내분비기관·폐 등 여러 장기에 나타날 수 있습니다. 다만 전체 치료 관련 이상반응이 모두 동일한 자가면역 기전으로 발생하는 것은 아니므로 구분해서 평가합니다.

이레한의원 코멘트

면역치료 중 새롭게 생긴 설사, 발진, 피로 등을 기존의 소화 문제나 생활 습관 탓으로만 판단해서는 안 됩니다. 약물과 관련된 이상반응인지 담당 종양내과에서 확인할 필요가 있습니다.

부작용을 견뎌야 치료가 잘되는 것은 아닙니다. 증상을 알린 뒤 필요한 평가와 처치를 받는 것이 중요하며, 약물 중단이나 면역억제 치료는 의료진이 중증도에 따라 결정합니다.

한약이 CTLA-4를 조절하여 사람의 항암 효과를 높인다는 근거는 이 글의 문헌에 제시되어 있지 않습니다. 인천 송도 이레한의원에서는 암 검진과 항암치료를 시행하지 않으며, 치료 중 증상에 대한 필요한 평가를 우선 받은 뒤 보완적으로 관리할 범위를 상의합니다.

자주 묻는 질문

Q. 두 약제를 함께 사용하면 항상 더 좋을까요?

A. 암종과 환자 상태, 치료 목표에 따라 다릅니다. 제시된 생존율뿐 아니라 중증 이상반응, 연구의 비교 설계를 함께 보아야 합니다.

Q. 이상반응이 있으면 치료 효과도 좋다는 뜻인가요?

A. 개인에게 그렇게 판단할 수는 없습니다. 이상반응이 없어도 치료에 반응할 수 있고, 이상반응은 별도의 평가와 관리가 필요합니다.

Q. 생존곡선이 평평해지면 완치를 의미하나요?

A. 장기간 생존하는 집단이 관찰된다는 의미가 있지만, 추적 기간과 관찰 인원에 따른 결과입니다. 곡선 모양만으로 개인의 완치를 판정할 수는 없습니다.

Q. 자가면역질환이 있어도 치료받을 수 있나요?

A. 일률적으로 결정하지 않습니다. 질환의 활성도와 기존 약제, 암 치료의 기대 이득과 위험을 담당 진료과에서 함께 검토해야 합니다.

참고문헌

• Leach DR et al (1996) Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 271:1734-1736
• Hodi FS et al (2010) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363:711-723
• Qureshi OS et al (2011) Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4. Science 332:600-603
• Schadendorf D et al (2015) Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol 33:1889-1894
• Wolchok JD et al (2017) Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 377:1345-1356

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.