면역관문 차단 반응 예측: PD-L1과 다른 바이오마커의 의미

면역관문 차단 치료의 반응 가능성을 판단하는 데에는 PD-L1 검사와 종양 유전자 검사 등이 쓰입니다. 다만 어느 한 검사도 개인의 치료 결과를 확정하지는 못합니다. 각 지표가 무엇을 측정하며, 어떤 상황에서 유용한지 구분하는 것이 중요합니다.

바이오마커(biomarker)는 질병의 특성이나 치료 반응을 평가하는 생물학적 지표입니다. 면역치료에서는 암세포의 특성뿐 아니라 종양 주변 면역세포의 상태도 결과에 관여합니다. 이 때문에 같은 암종이라도 검사 결과와 치료 반응이 서로 다를 수 있습니다.

PD-L1 검사는 무엇을 확인하나요?

PD-L1은 T세포의 PD-1에 결합하여 면역 반응을 억제하는 데 관여하는 단백질입니다. 조직검사에서는 면역조직화학 염색으로 PD-L1 발현을 평가합니다. 평가 방식과 치료에 적용하는 기준은 암종·약제·검사법에 따라 다릅니다.

Reck et al (2016)의 KEYNOTE-024 연구는 이전에 전신치료를 받지 않은 진행성 비소세포폐암 환자 305명을 대상으로 펨브롤리주맙과 항암화학요법을 비교했습니다. 대상자는 종양세포의 50% 이상에서 PD-L1이 발현되고, 특정 EGFR 변이나 ALK 전좌가 없는 환자였습니다.

• 객관적 반응률은 펨브롤리주맙군 44.8%, 항암화학요법군 27.8%였습니다.
• 중앙 무진행생존기간은 각각 10.3개월, 6.0개월이었습니다.
• 질병 진행 또는 사망의 위험비는 0.50으로, 추적 기간의 상대적인 위험이 낮은 방향으로 나타났습니다.

여기서 50%는 염색의 진하기가 아니라 PD-L1 양성인 종양세포의 비율입니다. 이 연구는 해당 조건에 맞는 환자에서 치료 선택에 도움이 되는 근거를 제시했습니다. (연구 원문)

검사 결과가 높아도 반응이 다른 이유는 무엇인가요?

위 연구에서도 객관적 반응률은 44.8%였습니다. PD-L1 발현이 높은 환자 모두에서 종양이 정해진 기준 이상으로 줄어든 것은 아닙니다.

다만 객관적 반응이 없었다는 말과 치료 이득이 전혀 없었다는 말은 다릅니다. 종양 크기가 크게 줄지 않아도 일정 기간 진행하지 않는 경우가 있으므로, 반응률만으로 전체 효과를 판단하지 않습니다.

PD-L1 발현은 종양 내부에서도 위치에 따라 다를 수 있고, 염증 신호나 치료의 영향으로 달라질 수 있습니다. 일부 조직만 채취한 결과가 모든 병변을 대표하지 못할 가능성도 있습니다. 종양세포뿐 아니라 주변 면역세포의 발현을 함께 평가하는 검사 기준도 있습니다.

또한 PD-L1은 치료 반응에 필요한 여러 조건 중 하나입니다. 암 항원의 생성과 제시, T세포의 종양 침투와 기능 등이 함께 관여합니다. 따라서 PD-L1 수치가 낮다는 이유만으로 모든 암종에서 면역치료가 불가능하다고 판단하지는 않습니다.

종양의 변이와 면역 반응은 서로 다른 정보입니다

Cristescu et al (2018)은 네 개 임상시험의 22개 암종에서 얻은 300명 이상의 검체를 분석했습니다. 주요 지표는 종양변이부담(TMB)과 T세포 염증 관련 유전자 발현 양상이었습니다.

TMB는 종양 DNA에 축적된 변이의 양을 나타냅니다. 새로운 항원이 생길 가능성과 관련되지만, 실제로 면역세포가 인식하는 항원의 개수를 직접 측정하는 검사는 아닙니다.

T세포 염증 관련 유전자 발현 양상은 종양에서 면역 반응과 연관된 유전자들이 얼마나 발현되는지를 반영합니다. 이 역시 T세포 수만 세는 검사와는 다릅니다.

두 지표는 상관관계가 낮았고 각각 치료 반응과 연관되었습니다. 암세포에 어떤 변화가 있는지와 그 주변에서 어떤 면역 반응이 일어나는지는 서로 보완적인 정보입니다. 다만 연구에서 유용했던 조합이 모든 암종의 표준 검사로 곧바로 적용되는 것은 아닙니다.

면역세포의 위치와 장내 미생물도 연구합니다

Pagès et al (2018)은 대장암 환자 2,681명의 자료에서 종양 중심과 침윤 경계의 T세포 밀도를 평가하는 면역점수(Immunoscore)의 예후 예측 가치를 검증했습니다. 중요한 구분이 있습니다. 이 연구는 수술 후 재발 위험을 평가한 연구이지, 면역관문 차단제의 효과를 직접 예측하도록 검증한 시험은 아닙니다. (연구 원문)

Helmink et al (2020)은 종양 조직 안에서 B세포와 삼차 림프구조가 면역치료 반응과 연관됨을 보고했습니다. 삼차 림프구조는 염증이 지속되는 조직 등에 형성되는 림프조직과 유사한 구조입니다. 면역세포의 수뿐 아니라 공간적인 배치도 중요할 수 있다는 결과입니다.

Routy et al (2018)은 장내 미생물 구성과 항PD-1 치료 반응의 연관성을 보고했습니다. 항생제 사용과 불리한 치료 성적의 연관성도 관찰했지만, 사람의 관찰 자료에는 감염과 전신 상태 등의 영향이 섞일 수 있습니다. 이 결과를 필요한 항생제를 피하라는 뜻으로 받아들여서는 안 됩니다.

이상반응의 위험도 미리 알 수 있을까요?

치료 효과를 예측하는 지표와 이상반응을 예측하는 지표는 같은 검사가 아닙니다. Sharma et al (2023)은 면역관문 치료의 효과·내성·독성을 함께 검토하면서 여러 예측 인자를 논의했습니다.

기존 자가면역질환, 장기 기능, 복용 약제와 일부 자가항체는 위험 평가에 참고할 수 있습니다. 예를 들어 치료 전 갑상선 자가항체와 이후 갑상선 기능 이상 사이의 연관성이 보고되어 있습니다. 그러나 한 가지 항체 결과로 모든 면역관련 이상반응을 예측할 수는 없습니다.

이상반응의 빈도는 약제, 병용 여부, 장기와 중증도 정의에 따라 크게 달라집니다. 서로 다른 연구의 수치를 하나의 개인 위험률처럼 제시하기보다는, 해당 치료의 근거와 환자의 상태를 함께 검토해야 합니다.

이레한의원 코멘트

검사 결과를 설명받을 때에는 “수치가 높은가요?”에 더해 “이 검사가 제 암종과 치료에서 무엇을 예측하나요?”를 확인하시면 좋습니다. 재발 위험을 보는 검사인지, 특정 약제의 효과를 예측하는 검사인지에 따라 의미가 달라집니다.

이 글의 연구들은 한약이 면역치료 반응률을 높인다는 근거를 제시하지 않습니다. 세포나 동물에서 면역 지표가 변한 결과를 사람의 항암 효과와 동일하게 설명할 수는 없습니다.

인천 송도 이레한의원에서는 암 검진과 항암치료를 시행하지 않습니다. 치료 계획과 이상반응 평가는 담당 진료과에서 받으시도록 안내하며, 소화·수면·피로 등 일상생활의 불편은 현재 치료와 복용 약제를 확인한 뒤 보완적으로 살핍니다.

자주 묻는 질문

Q. PD-L1이 음성이면 면역치료를 받을 수 없나요?

A. 암종, 치료 단계, 약제와 병용요법에 따라 다릅니다. 검사 결과 하나만으로 판단하지 않고 해당 치료의 적용 기준을 확인해야 합니다.

Q. 여러 지표를 검사하면 더 정확해지나요?

A. 서로 다른 정보를 제공하는 지표를 조합하면 예측력이 개선될 수 있습니다. 다만 모든 검사 조합이 임상적으로 검증된 것은 아니며, 검사를 많이 한다고 개인의 결과를 확정할 수 있는 것도 아닙니다.

Q. 면역치료 전에는 항생제를 피해야 하나요?

A. 필요한 감염 치료를 미루거나 중단해서는 안 됩니다. 관찰 연구의 연관성과 약물의 인과적 영향을 구분해야 하며, 항생제의 필요성과 사용 기간은 담당 의료진이 판단합니다.

Q. 자가면역질환이 있으면 무엇을 알려야 하나요?

A. 질환명뿐 아니라 최근 활성도, 장기 침범, 과거 악화 양상과 복용 약제를 알려 주십시오. 필요한 검사와 관찰 계획은 이 정보를 바탕으로 정합니다.

참고문헌

• Reck M et al (2016) Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 375:1823-1833
• Routy B et al (2018) Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359:91-97
• Cristescu R et al (2018) Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science 362:eaar3593
• Pagès F et al (2018) International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer. Lancet 391:2128-2139
• Helmink BA et al (2020) B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature 577:549-555
• Sharma P et al (2023) Immune checkpoint therapy-current perspectives and future directions. Cell 186:1652-1669

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.