mTOR, 세포의 성장 스위치가 노화와 종양과 면역을 함께 흔들 때

세포의 성장과 손상된 성분의 분해·재활용은 영양과 에너지 상태에 따라 조절됩니다. 이 과정을 연결하는 주요 단백질이 mTOR입니다.

mTOR는 노화, 종양의 성장, 면역세포의 기능을 연결하는 주요 연구 표적입니다. 생쥐의 수명 연장과 일부 암의 신호 과활성, 고령자의 감염·백신 반응에 관한 결과가 보고되었습니다. 다만 서로 다른 실험과 임상시험의 결과이므로, 하나의 보편적인 치료 효과로 묶어 해석해서는 안 됩니다. 오늘은 이 세 갈래를 최근 논문을 통해 하나씩 정리해 보겠습니다.

mTOR는 무엇을 하는 단백질일까요?

mTOR는 mechanistic target of rapamycin의 줄임말이에요. 이름 그대로 라파마이신이라는 약물의 표적으로 처음 발견되었어요.

mTOR는 영양·에너지·성장인자 신호를 통합해 단백질 합성, 세포 대사와 자가포식 등을 조절합니다. 세포의 성장 여부를 혼자 결정하는 단순한 스위치는 아닙니다.

이 단백질은 두 가지 복합체로 존재해요. 노화와 종양, 면역에서 주로 다루는 것은 mTORC1입니다.

mTORC1을 켜는 입력은 세 가지예요.

• 아미노산 — 특히 류신(leucine)이 강하게 작용합니다
• 포도당 — 세포 안 에너지가 넉넉한지를 알려 줍니다
• 성장인자 — 인슐린과 인슐린유사성장인자-1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)이 대표적입니다

mTORC1이 활성화되면 단백질·지질 합성이 촉진되고 자가포식(autophagy)은 억제되는 방향으로 조절됩니다. 자가포식이 완전히 멈춘다기보다, 세포 성분의 합성과 분해 사이의 균형이 달라진다고 이해하는 편이 정확합니다.

반대로 영양이 부족해 mTORC1 활성이 낮아지면 합성 과정이 줄고 자가포식이 촉진될 수 있습니다. 실제 반응은 세포 종류와 다른 신호 경로의 영향도 받습니다.

합성과 분해를 조절하는 같은 경로라도, 노화한 조직·암세포·면역세포에서는 서로 다른 결과를 낼 수 있습니다.

노화 — 이 신호를 낮추면 수명이 늘었습니다

효모와 예쁜꼬마선충, 초파리에서 TOR 신호를 낮추면 수명이 늘어난다는 것은 오래전부터 알려져 있었습니다. 문제는 포유류에서도 그런지였어요.

Harrison DE 등(2009)은 포유류에서도 수명 연장 효과가 나타나는지 시험했습니다. 유전적으로 다양한 생쥐에게 생후 600일부터 라파마이신을 먹였는데, 생쥐에서 노화가 상당히 진행된 시점에 치료를 시작한 것입니다. 생쥐의 나이를 사람의 특정 연령으로 정확히 환산할 수는 없습니다.

90% 사망 시점의 나이를 기준으로 암컷은 14%, 수컷은 9% 늘었습니다. 세 곳의 독립된 연구 기관에서 같은 방향의 결과가 나왔어요.

노화가 이미 진행된 뒤에 개입해도 효과가 있었다는 점이 이 연구의 가장 중요한 부분입니다. 저자들은 라파마이신이 암으로 인한 사망을 늦춘 것인지, 노화 기전 자체를 늦춘 것인지, 아니면 둘 다인지는 더 확인해야 한다고 적었습니다.

왜 이 신호가 노화와 연결될까요?

Johnson SC et al (2013)의 논문과 Weichhart T (2018)의 논문이 이 부분을 정리했습니다.

첫째, mTORC1이 켜져 있으면 자가포식이 억제됩니다. 낡은 단백질과 손상된 미토콘드리아가 쌓이면서 세포 기능이 떨어져요.

둘째, 단백질 합성이 계속 돌아가면 잘못 접힌 단백질이 늘어납니다. 이를 정리하는 시스템에 부담이 걸립니다.

셋째, mTOR 신호는 세포 노화(senescence)에 들어간 세포가 염증 물질을 뿜어내는 상태를 유지시키는 데 관여해요. 노화 세포가 주변에 염증을 퍼뜨리는 과정과 이어집니다.

이 세 가지는 노화의 표지로 꼽히는 항목들과 그대로 겹칩니다. 그래서 mTOR가 노화 연구에서 가장 많이 다뤄지는 분자 가운데 하나가 되었습니다.

종양 — 켜진 채로 고정되면 문제가 됩니다

암세포의 증식에는 에너지와 생합성 재료가 필요합니다. 일부 암에서는 mTOR 경로의 과활성이 이러한 대사 요구를 뒷받침합니다.

Mossmann D 등(2018)은 mTOR 신호와 세포 대사가 상호 조절되는 관계를 정리했습니다. 신호의 변화가 대사를 바꾸고, 대사산물과 영양 상태가 다시 mTOR 활성에 영향을 준다는 설명입니다.

암에서 이 경로가 켜진 채 고정되는 방식은 크게 세 가지예요.

첫째, 위쪽 신호에 변이가 생겨요. PI3K와 AKT는 mTORC1을 켜는 상류 경로인데, 여기에 활성화 변이가 생기면 신호가 계속 들어옵니다. 유방암을 비롯한 여러 암에서 흔히 관찰됩니다.

둘째, 브레이크가 없어져요. PTEN과 TSC1/TSC2는 이 경로를 끄는 역할을 하는 종양억제 유전자입니다. 이 유전자들의 기능이 소실되면 mTOR 경로를 억제하는 조절이 약해져 과활성이 지속될 수 있습니다.

셋째, 대사가 재편돼요. 켜진 mTORC1은 포도당과 아미노산 소비를 늘려 종양이 빨리 자랄 재료를 확보합니다.

Hua H et al (2019)의 논문은 이를 표적으로 삼는 약물 개발 현황을 정리했습니다. 라파마이신 계열의 유도체가 신장세포암과 유방암, 신경내분비종양에서 쓰이고 있어요.

다만 mTOR 억제제가 모든 암에 듣는 것은 아닙니다. 단독으로 쓰면 효과가 제한적이고 내성이 생기기 쉬워, 지금은 다른 약과 함께 쓰는 방향으로 연구가 진행되고 있어요.

면역 — 일부 지표가 개선되었지만 결과는 조건에 따라 다릅니다

면역에서는 용량과 투여 기간, 평가한 기능을 구분해서 보아야 합니다.

라파마이신은 원래 면역억제제로 쓰입니다. 장기 이식 환자에게 거부반응을 막기 위해 투여하는 약이에요. 다만 이식 거부반응을 줄이는 효과와 고령자의 특정 감염 반응을 조절하는 효과는 같은 조건에서 평가한 것이 아닙니다.

T세포가 어느 쪽으로 분화할지를 정합니다

Chi H (2012)의 논문이 그 배경을 설명합니다. mTOR 신호는 아직 분화하지 않은 T세포가 어떤 세포가 될지를 정하는 데 관여해요.

mTOR 신호는 Th1·Th17 등 T세포 아형의 분화와 대사에 관여합니다. 일부 실험에서는 mTOR 억제가 조절 T세포(regulatory T cell)의 유도를 돕지만, 이미 분화한 조절 T세포의 정상 기능에도 적절한 mTOR 신호가 필요합니다. 따라서 신호가 낮을수록 면역 조절이 좋아진다는 단순한 관계는 아닙니다.

자가면역질환에서 이 축이 중요한 이유가 여기에 있어요. 실제로 쇼그렌증후군과 류마티스관절염에서 이 신호가 과활성되어 있다는 보고가 이어져 왔습니다. 이 내용은 쇼그렌증후군과 mTOR 신호를 정리한 칼럼에 따로 적어 두었습니다.

고령자에게 낮은 용량을 썼더니 감염이 줄었습니다

Mannick JB et al (2014)의 연구가 먼저 신호를 보냈습니다. 고령자에게 라파마이신 유도체를 낮은 용량으로 6주간 투여했더니 독감 백신에 대한 항체 반응이 좋아졌습니다.

이어진 Mannick JB et al (2018)의 2a상 무작위 위약대조 시험은 규모를 키웠습니다. 고령자 264명에게 촉매 억제제와 알로스테릭 억제제를 낮은 용량으로 조합해 6주간 투여하고 1년간 관찰했습니다.

결과는 이랬습니다.

• 투여군에서 보고된 감염 발생률이 유의하게 감소했습니다(P = 0.001). P값은 차이가 없다는 가정 아래 관찰한 정도 이상의 차이가 나타날 가능성을 나타냅니다. 효과가 우연일 확률이나 개인의 감염 예방 확률은 아닙니다
• 항바이러스 유전자의 발현량이 증가했습니다
• 독감 백신에 대한 반응이 개선되었습니다

이 시험에서는 특정 저용량 요법으로 감염과 백신 반응에 유리한 결과가 관찰되었습니다. 면역 기능 전체가 개선되었다거나 모든 mTOR 억제제에서 같은 효과가 난다는 뜻은 아닙니다.

후속 근거도 함께 보아야 합니다. Mannick 등(2021)의 2b상·3상 연구 가운데 3상에서는 RTB101이 임상 증상이 있는 호흡기 질환을 줄이지 못했습니다. 평가항목과 투여 요법이 앞선 시험과 달랐지만, 초기의 긍정적 결과만으로 감염 예방 효과가 확립되었다고 결론 내릴 수 없음을 보여 줍니다.

어떻게 이런 결과가 나왔을까요?

핵심은 용량과 표적의 선택성이에요.

이식 환자에게 쓰는 용량은 훨씬 높고 오래 유지돼요. 반면 2018년 시험은 TORC1 억제를 목표로 한 저용량 요법을 6주간 사용했습니다. 실제 선택성은 약물과 용량에 따라 달라지므로 다른 경로에 전혀 영향을 주지 않는다는 뜻은 아닙니다.

나이가 들면 T세포가 새 항원에 반응하는 능력이 떨어지는데, 이때 mTOR 신호가 만성적으로 높아져 있는 것이 원인 가운데 하나로 지목돼요. 그 만성적인 과부하를 잠시 낮추면 면역세포가 다시 반응할 여력을 되찾는다는 설명이에요.

억제하면 무조건 좋을까요?

그렇지 않습니다. 이 분자를 다룰 때 반드시 함께 봐야 할 부분이에요.

Lamming DW et al (2012)의 연구가 중요한 단서를 남겼습니다. 라파마이신을 오래 투여하면 인슐린 저항성이 생기는데, 그 원인이 mTORC2 억제에 있었습니다.

앞서 mTOR에 두 가지 복합체가 있다고 적었습니다. 수명 연장은 주로 mTORC1 억제와 관련이 있는데, 라파마이신을 오래 쓰면 원치 않게 mTORC2까지 억제됩니다. 이는 해당 동물실험에서 포도당 대사 악화와 관련되었습니다. 환자의 실제 부작용은 약물·용량·병용 치료와 건강 상태에 따라 평가해야 합니다.

수명 연장과 인슐린 저항성이 서로 다른 경로에서 나온다는 뜻이고, 둘을 떼어 낼 수 있다는 가능성을 보여 준 연구입니다. Mannick 시험이 낮은 용량과 선택적 억제를 택한 이유이기도 해요.

그 밖에 고용량을 오래 쓰면 감염 위험이 올라가고 상처 회복이 늦어질 수 있습니다. 구내염도 비교적 흔한 부작용입니다.

정리하면 mTOR는 켜져 있어도 문제이고 지나치게 꺼도 문제인 분자입니다. 용량과 기간, 그리고 어느 복합체를 억제하느냐에 따라 결과가 갈립니다.

이레한의원 코멘트

이레한의원은 인천 연수구 송도동에서 쇼그렌증후군과 루푸스, 류마티스관절염을 비롯한 자가면역질환을 주로 봅니다. 진료실에서 다루는 질환들의 병리를 따라가다 보면 이 분자를 반복해서 만나게 됩니다. 인천 송도에서 자가면역질환 치료를 상의하실 때도 이 경로가 자주 등장합니다.

혈액 검사와 약 처방, 항암 치료는 진단과 치료를 담당하는 의료기관에서 받으시는 것이 맞습니다. 인천 자가면역질환 한의원에서는 그 검사 기록을 바탕으로, 현재의 증상과 기존 치료 반응을 확인하고, 한의학적 관리의 적용 가능성과 한계를 함께 상의합니다.

이 글은 특정 약이나 보충제를 권하기 위한 것이 아닙니다. 라파마이신 계열은 처방약이고, 노화를 늦추려는 목적으로 쓰는 것은 아직 연구 단계입니다.

다만 자가면역질환과 종양, 그리고 노화가 왜 같은 분자를 공유하는지 이해해 두시면, 앞으로 접하실 여러 정보를 판단하시는 데 도움이 될 수 있겠습니다. 송도 자가면역질환 치료를 알아보시다가 오시는 분들께도 같은 말씀을 드립니다. 검사 기록을 가지고 오시면 함께 살펴보겠습니다.

자주 묻는 질문

Q. 라파마이신을 노화 억제 목적으로 먹어도 되나요?

A. 지금은 권할 수 있는 단계가 아닙니다. 소개한 생쥐 수명 연구를 사람에게 그대로 적용할 수는 없습니다. 고령자 시험은 감염과 백신 반응 등을 평가한 것으로 사람의 수명 연장을 입증하지 않았고, 후속 3상에서 감염 예방 효과가 확인되지 않은 결과도 있습니다. 처방약이므로 담당 의료진과 상의 없이 사용하실 일은 아닙니다.

Q. 그러면 단식으로 mTOR를 낮추면 되지 않나요?

A. 영양 부족으로 mTORC1 활성이 낮아질 수는 있지만, 약물치료와 단식을 같은 치료로 볼 수는 없습니다. 다만 약으로 특정 복합체를 선택적으로 억제하는 것과 식사 방식을 바꾸는 것은 작용의 범위와 지속 시간이 다릅니다. 식이로 어디까지 되는지는 아직 확인되지 않았습니다.

Q. 자가면역질환이 있으면 mTOR가 높다는 뜻인가요?

A. 일부 질환에서 특정 세포의 mTOR 신호가 높다는 보고가 있지만, 개인의 검사로 확인할 수 있는 지표는 아닙니다. 연구에서 조직이나 분리한 면역세포로 측정한 것이고, 일반 혈액 검사 항목에는 들어 있지 않습니다.

Q. mTOR 억제제가 항암제로 쓰인다면, 억제할수록 좋은 것 아닌가요?

A. 특정 암과 적응증에서는 억제제가 쓰이지만, 모든 암에서 억제할수록 유리한 것은 아닙니다. 반응과 내약성을 보며 치료를 결정해야 합니다. 그리고 정상 조직에서는 지나친 억제가 인슐린 저항성과 상처 회복 지연, 감염 위험 증가로 이어질 수 있습니다. 표적을 어디에 맞추느냐가 관건입니다.

참고문헌

• Harrison DE et al (2009) Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature 460:392-395
• Johnson SC et al (2013) mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature 493:338-345
• Weichhart T (2018) mTOR as Regulator of Lifespan, Aging, and Cellular Senescence: A Mini-Review. Gerontology 64:127-134
• Mossmann D et al (2018) mTOR signalling and cellular metabolism are mutual determinants in cancer. Nat Rev Cancer 18:744-757
• Hua H et al (2019) Targeting mTOR for cancer therapy. J Hematol Oncol 12:71
• Chi H (2012) Regulation and function of mTOR signalling in T cell fate decisions. Nat Rev Immunol 12:325-338
• Mannick JB et al (2014) mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med 6:268ra179
• Mannick JB et al (2018) TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med 10:eaaq1564
• Lamming DW et al (2012) Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science 335:1638-1643

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.