MHC 1형과 HLA 소실: 종양의 항원 제시와 면역 회피

T세포가 종양을 인식하려면 종양의 항원이 세포 표면에 제시되어야 합니다. 종양은 항원을 제시하는 분자의 발현이나 유전적 구성을 바꾸어 면역반응을 피할 수 있습니다.

주조직적합복합체 1형(major histocompatibility complex class I, MHC class I)은 대부분의 유핵세포에서 세포 내부의 단백질 조각을 제시하는 분자입니다. 사람의 MHC는 사람백혈구항원(human leukocyte antigen, HLA) 체계에 해당하며, 주요 고전적 1형 분자는 HLA-A·HLA-B·HLA-C입니다. 이 글에서는 항원제시 기능의 소실이 종양 면역과 치료 저항성에 어떤 의미를 갖는지 살펴보겠습니다.

세포 안의 항원은 어떻게 T세포에 제시될까요?

세포 내부의 일부 단백질은 짧은 펩타이드로 분해됩니다. 펩타이드는 운반·가공 과정을 거쳐 MHC 1형에 결합하고, 세포 표면에서 CD8 T세포 수용체의 인식 대상이 됩니다.

이 과정은 정상 단백질뿐 아니라 바이러스나 종양의 변이 단백질에도 적용됩니다. 다만 낯선 펩타이드가 제시되었다고 해서 언제나 세포가 제거되는 것은 아닙니다. 이를 인식하는 T세포의 존재와 활성 상태 등 다른 조건도 필요합니다.

종양 항원의 존재와 항원의 표면 제시는 구분해야 합니다. 종양 안에 면역반응을 유발할 단백질이 있어도, 제시 과정이 손상되면 CD8 T세포가 인식하기 어려울 수 있습니다.

항원제시 기능은 어떤 방식으로 손상될까요?

Garrido et al (2016)은 종양에서 MHC 1형 발현이 감소하는 여러 기전을 정리했습니다. 유전자 자체의 손상과 발현 조절의 변화는 회복 가능성도 다를 수 있습니다.

• 베타2마이크로글로불린(beta-2-microglobulin, B2M)은 MHC 1형의 안정적인 표면 발현에 필요합니다. 기능 상실은 항원제시를 크게 제한할 수 있습니다.
• 펩타이드를 운반하거나 가공하는 분자의 감소도 항원제시를 방해할 수 있습니다.
• 특정 HLA 대립유전자의 소실은 그 분자가 제시할 수 있던 항원의 범위를 줄일 수 있습니다.

사람은 부모에게서 각각 HLA 유전적 구성을 물려받습니다. 특정 대립유전자가 소실되었다고 해서 HLA 1형 전체가 반드시 사라지는 것은 아닙니다. 일부 항원제시는 남아 있으면서 특정 항원에 대한 인식만 제한될 수도 있습니다.

비소세포폐암 연구에서는 얼마나 관찰되었을까요?

McGranahan et al (2017)은 종양의 여러 부위를 분석하여 HLA의 대립유전자별 소실을 조사했습니다. 연구한 비소세포폐암의 40%에서 HLA 이형접합성 소실이 확인되었습니다.

소실은 일부 종양세포 집단에서만 나타나기도 했으며, 전이 부위에서 더 많이 관찰되었습니다. 신생항원과의 관계도 종양이 면역 선택압 아래 진화할 가능성을 뒷받침했습니다. (연구 원문)

40%는 해당 연구에서의 관찰 비율이지, 모든 폐암 환자에서 MHC 1형이 완전히 없어진다는 뜻이 아닙니다. HLA 소실의 범위와 종양 내부 분포를 함께 해석해야 합니다.

항원제시의 변화는 치료 저항성과도 연결될까요?

Zaretsky et al (2016)은 PD-1 차단 치료에 반응한 뒤 재발한 흑색종 환자 네 명의 치료 전후 조직을 비교했습니다. 한 명에서는 B2M의 기능을 손상시키는 변이와 MHC 1형 표면 발현 소실이 확인되었습니다.

다른 두 명에서는 인터페론 신호 전달에 관여하는 JAK1 또는 JAK2의 기능 상실이 관찰되었고, 나머지 한 명에서는 같은 방식의 기전이 확인되지 않았습니다. 이는 가능한 저항 기전을 보여 주는 소규모 사례 분석이며, 전체 재발 환자에서의 빈도를 뜻하지 않습니다. (연구 원문)

Sade-Feldman et al (2017)도 항원제시 기능의 손상과 면역관문 차단 저항성의 관계를 보고했습니다. 처음 치료에 반응했더라도 종양세포의 구성과 기능이 달라질 수 있음을 보여 줍니다.

MHC 1형이 감소하면 자연살해세포는 어떻게 반응할까요?

자연살해세포(natural killer cell, NK세포)는 MHC 1형에 의한 억제 신호가 줄어든 세포에 반응할 수 있습니다. 이를 자기 표지 소실 인식(missing-self recognition)이라고 합니다.

그러나 MHC 1형이 없으면 NK세포가 반드시 제거한다는 뜻은 아닙니다. 활성화 신호와 다른 억제 신호의 균형, 종양 주변 환경도 함께 영향을 줍니다. 종양은 여러 면역 회피 기전을 동시에 가질 수 있습니다.

이레한의원 코멘트

HLA는 자가면역질환과 종양 연구에서 모두 등장하지만, 그 의미는 다릅니다. 특정 HLA형과 질환 위험의 연관성은 유전적으로 물려받은 특성에 관한 이야기이고, 종양세포의 HLA 소실은 후천적으로 생기는 변화입니다.

같은 분자가 등장한다고 해서 자가면역질환의 위험과 암의 면역 회피가 하나의 원인으로 연결되는 것은 아닙니다. 검사 결과 역시 어떤 조직에서 무엇을 분석했는지 확인해야 합니다.

이 글의 문헌은 한약이 사람의 종양 항원제시를 회복시키거나 면역치료 저항성을 개선한다는 근거를 제공하지 않습니다. 인천 송도 이레한의원에서는 암 진단과 항암치료는 담당 의료기관에서 유지하시도록 안내하고, 치료 경과를 참고하여 소화·수면·피로 등 일상 증상의 관리 범위를 상의합니다.

자주 묻는 질문

Q. MHC 1형이 감소하면 면역치료는 모두 효과가 없나요?

A. CD8 T세포의 항원 인식이 제한될 수 있지만, 소실 범위와 다른 면역 기전에 따라 결과가 달라집니다. 한 가지 변화로 모든 면역치료의 효과를 단정할 수는 없습니다.

Q. HLA 소실을 검사로 확인할 수 있나요?

A. 종양 조직의 유전체와 단백질 발현을 분석하는 방법이 있습니다. 검사 목적과 필요한 검체, 결과가 치료 결정에 주는 의미는 담당 진료과에서 판단해야 합니다.

Q. HLA형은 타고나는 것 아닌가요?

A. 기본 HLA형은 부모에게서 물려받습니다. 이 글은 그와 별도로 종양세포에서 특정 대립유전자가 소실되는 후천적 변화를 다룹니다.

Q. 자가면역질환이 있으면 종양의 HLA 소실도 더 흔한가요?

A. 이 글의 자료는 그런 결론을 뒷받침하지 않습니다. 자가면역질환과 관련된 HLA형과 종양에서의 후천적 소실을 구분해야 합니다.

참고문헌

• Garrido F et al (2016) The urgent need to recover MHC class I in cancers for effective immunotherapy. Curr Opin Immunol 39:44-51
• Zaretsky JM et al (2016) Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 375:819-829
• McGranahan N et al (2017) Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell 171:1259-1271
• Sade-Feldman M et al (2017) Resistance to checkpoint blockade therapy through inactivation of antigen presentation. Nat Commun 8:1136

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.