종양변이부담과 신생항원: 면역치료 반응을 어디까지 예측할까요?

종양변이부담은 면역치료 반응을 예측하는 데 참고하는 지표 중 하나입니다. 한 진행성 고형암 연구에서 변이부담이 높은 집단의 반응률은 29%, 그 외 집단은 6%였지만, 이 차이가 개인의 반응을 보장하지는 않습니다.

종양변이부담(tumor mutational burden, TMB)은 분석한 종양 DNA의 일정 길이당 변이 수를 나타내며, 흔히 백만 염기쌍당 변이 수로 표시합니다. 변이가 많으면 면역세포가 인식할 새로운 항원이 생길 가능성도 커질 수 있습니다. 이 글에서는 TMB와 신생항원의 관계, 임상연구의 결과와 검사 해석의 한계를 살펴보겠습니다.

유전자 변이는 어떻게 면역세포가 인식하는 항원이 될까요?

종양의 일부 유전자 변이는 단백질의 아미노산 서열을 바꿉니다. 변형된 단백질이 분해된 뒤 그 일부가 항원제시 분자에 결합해 세포 표면에 제시되면 T세포의 인식 대상이 될 수 있습니다.

이처럼 종양의 변화로 새롭게 생긴 항원을 신생항원(neoantigen)이라고 합니다. Schumacher와 Schreiber (2015)는 신생항원이 종양 특이적인 면역반응의 표적이 될 수 있음을 정리했습니다.

그러나 모든 변이가 단백질을 바꾸거나 항원으로 제시되는 것은 아닙니다. 제시된 펩타이드를 인식하는 T세포가 존재하고 기능해야 실제 면역반응으로 이어집니다. TMB는 신생항원의 개수를 직접 세는 검사와 같지 않습니다.

종양에 변이가 많이 생기는 배경은 무엇일까요?

자외선이나 담배 연기와 관련된 DNA 손상, DNA 복구 기능의 결함 등이 변이 축적에 관여합니다. 다만 같은 암종 안에서도 원인과 변이의 양상은 다양합니다.

Rizvi et al (2015)은 PD-1 차단 치료를 받은 비소세포폐암 환자의 종양 엑솜을 분석했습니다. 변이부담이 높은 집단에서 반응과 무진행생존이 더 좋았고, 일부 변이 양상도 결과와 연관되었습니다.

종양의 유전적 특성이 면역치료 반응과 연결될 수 있음을 보여 준 연구입니다. 다만 흡연 관련 변이가 관찰되었다는 사실은 흡연이 치료에 유리하거나 권장된다는 뜻이 아닙니다.

TMB가 높은 집단에서는 실제로 반응률이 높았을까요?

Marabelle et al (2020)은 KEYNOTE-158 연구의 사전 계획된 바이오마커 분석에서 이 관계를 평가했습니다. 진행성 고형암에 펨브롤리주맙을 투여했고, 백만 염기쌍당 변이 10개 이상을 TMB가 높은 기준으로 정했습니다.

• 유효성 분석에 포함되어 TMB를 평가할 수 있었던 790명 중 높은 집단은 102명(13%)이었습니다.
• 높은 집단의 객관적 반응률은 29%였습니다(95% 신뢰구간 21～39%).
• 나머지 688명의 반응률은 6%였습니다(95% 신뢰구간 5～8%).

객관적 반응률은 정해진 기준에 따라 종양이 감소한 사람의 비율입니다. 높은 집단에서 반응이 더 흔했지만, TMB에 따라 치료군과 대조군을 무작위 배정한 비교는 아닙니다. 신뢰구간의 겹침 여부만으로 연구 설계와 통계적 해석을 대신할 수도 없습니다. (연구 원문)

이 연구는 TMB를 치료 선택의 단서로 사용하는 근거가 되었습니다. 그러나 TMB가 높다는 검사 결과만으로 어떤 암에서든 동일한 약제가 적절하다고 판단해서는 안 됩니다.

암종과 검사 방법에 따라 해석이 달라지는 이유는 무엇일까요?

Samstein et al (2019)은 면역치료를 받은 1,662명과 받지 않은 5,371명의 자료를 분석했습니다. 면역치료군에서 암종별 TMB 상위 20%와 생존의 연관성이 관찰되었지만, 그 상위 집단에 해당하는 실제 수치는 암종마다 달랐습니다.

McGranahan et al (2016)은 신생항원이 종양세포 전체에 공유되는지, 일부 세포 집단에만 있는지도 중요하다고 보고했습니다. 변이의 총량과 종양 내부에서의 분포는 서로 다른 정보입니다.

또한 검사마다 분석하는 유전자 범위와 변이를 세는 방법이 다릅니다. 따라서 서로 다른 검사에서 나온 숫자를 같은 기준으로 직접 비교하기 전에 검사 조건을 확인해야 합니다.

TMB만으로는 무엇을 설명하기 어려울까요?

변이가 많아도 항원제시 기능이 손상되거나 T세포가 종양에 접근하지 못하면 반응이 제한될 수 있습니다. 반대로 TMB가 상대적으로 낮더라도 다른 면역학적 특성으로 치료에 반응하는 종양이 있습니다.

치료 효과와 면역관련 이상반응도 별도로 평가해야 합니다. TMB가 높다는 사실만으로 부작용이 생길지 예측하거나, 부작용이 있어야 치료가 효과적이라고 판단할 수는 없습니다.

이레한의원 코멘트

종양 유전자 검사 기록에서 TMB가 높게 나오면 치료에 대한 기대가 커질 수 있습니다. 그러나 높은 집단의 반응률이 29%였다는 것은 모든 환자가 반응하지는 않았다는 뜻이기도 합니다. 낮은 수치 역시 반응 가능성을 완전히 배제하지 않습니다.

치료 결정은 암종과 병기, 다른 분자 지표, 기존 치료와 전신 상태를 함께 고려해 담당 종양내과에서 내려야 합니다. 한약이나 영양제로 TMB 또는 신생항원 제시를 바꾸어 치료 반응을 높일 수 있다는 근거는 이 글의 문헌에 제시되어 있지 않습니다.

인천 송도 이레한의원에서는 암 검사나 항암치료를 시행하지 않습니다. 검사 기록과 치료 경과를 참고하여 소화·수면·피로 등 일상 증상의 관리 범위를 상의하며, 자가면역질환이 있다면 해당 병력도 담당 진료과와 공유하시도록 안내합니다.

자주 묻는 질문

Q. TMB가 높으면 면역치료가 반드시 효과가 있나요?

A. 아닙니다. 소개한 연구에서는 높은 집단의 약 29%가 객관적 반응을 보였습니다. 반응 가능성을 평가하는 지표 중 하나이지 효과를 보장하는 검사는 아닙니다.

Q. TMB가 높다는 것은 암이 더 나쁘다는 뜻인가요?

A. TMB는 암의 악성도 전체를 나타내는 점수가 아닙니다. 암종과 치료 여부에 따라 예후와의 관계가 달라질 수 있으므로 맥락을 함께 보아야 합니다.

Q. 검사 기관마다 기준이 다른 이유는 무엇인가요?

A. 분석 범위와 변이 산정 방식에 차이가 있고, 임상적으로 의미 있는 기준도 암종과 약제에 따라 다를 수 있습니다. 검사 보고서의 방법과 적용 기준을 확인해야 합니다.

Q. 자가면역질환이 있으면 면역치료를 받을 수 없나요?

A. 일률적으로 판단할 수 없습니다. 질환의 종류와 활성도, 기존 약물, 암 치료의 기대 이득을 함께 검토해 담당 진료과에서 결정합니다.

참고문헌

• Schumacher TN, Schreiber RD (2015) Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 348:69-74
• Rizvi NA et al (2015) Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 348:124-128
• McGranahan N et al (2016) Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science 351:1463-1469
• Yarchoan M et al (2017) Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med 377:2500-2501
• Samstein RM et al (2019) Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 51:202-206
• Marabelle A et al (2020) Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab. Lancet Oncol 21:1353-1365

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.