인터페론 감마와 JAK: 면역치료 반응과 저항성이 달라지는 기전

면역치료에 반응하던 종양이 다시 자랄 때는 종양의 성질이 달라졌을 가능성도 살펴야 합니다. 인터페론 감마 신호를 전달하는 유전자의 기능 상실은 연구에서 확인된 저항 기전 중 하나입니다.

인터페론 감마(interferon gamma, IFN-γ)는 T세포와 자연살해세포 등이 분비하는 사이토카인입니다. 종양세포의 항원제시와 증식에 영향을 주는 한편, 면역 억제 분자의 발현도 유도할 수 있습니다. 이 글에서는 신호에 대한 반응이 달라지는 과정과 치료 저항성 연구를 살펴보겠습니다.

인터페론 감마 신호는 어떻게 전달될까요?

인터페론 감마가 세포 표면 수용체에 결합하면 수용체와 연결된 신호 전달 단백질이 활성화됩니다. 야누스 인산화효소 1·2(Janus kinase 1·2, JAK1·JAK2)와 신호 전달 및 전사 활성인자 1(signal transducer and activator of transcription 1, STAT1)이 대표적입니다.

JAK1·JAK2에 의해 활성화된 STAT1은 핵에서 여러 유전자의 발현을 조절합니다. 그 결과 항원 가공·제시 기능이 증가하거나 종양세포의 증식이 억제될 수 있습니다. 다만 반응의 정도는 종양세포의 유전적·기능적 상태에 따라 다릅니다.

항종양 신호가 왜 억제 분자도 증가시킬까요?

인터페론 감마는 PD-L1의 발현도 유도할 수 있습니다. 종양 주변의 T세포가 분비한 신호에 반응하여 PD-L1이 증가하고, 이것이 T세포의 PD-1에 결합하면 T세포 기능이 억제될 수 있습니다.

이러한 반응을 적응성 면역 저항(adaptive immune resistance)이라고 합니다. 면역반응이 시작된 뒤 그 반응을 제한하는 기전이 함께 작동한다는 뜻입니다.

Ayers et al (2017)은 인터페론 감마 관련 유전자 발현 양상이 PD-1 차단 치료 반응과 연관된다고 보고했습니다. 그러나 PD-L1 증가만으로 T세포 침윤이나 치료 반응을 확정할 수는 없습니다. 같은 분자도 여러 경로에 의해 조절됩니다.

JAK1·JAK2의 기능이 손상되면 무엇이 달라질까요?

신호 전달에 필요한 유전자에 기능 상실이 생기면 인터페론 감마에 대한 반응이 줄거나 소실될 수 있습니다. 항원제시 증가와 증식 억제 효과가 나타나지 않는 것이 그 예입니다.

인터페론 감마에 의한 PD-L1 유도도 감소할 수 있습니다. 그러나 JAK 변이가 있으면 반드시 PD-L1 염색이 음성이 된다고 단정할 수는 없습니다. 기저 발현과 다른 유도 경로, 검사한 조직의 특성도 영향을 줍니다.

치료 후 재발한 네 명의 분석에서는 무엇이 확인되었을까요?

Zaretsky et al (2016)은 PD-1 차단 치료에 반응했다가 재발한 흑색종 환자 네 명의 조직을 비교했습니다. 치료 후 조직에서 확인된 변화는 다음과 같습니다.

• 한 명에서는 JAK1, 다른 한 명에서는 JAK2의 기능 상실 변이가 확인되었습니다.
• 두 경우 모두 정상 대립유전자의 소실이 동반되었습니다.
• 세 번째 환자에서는 항원제시에 필요한 B2M의 기능을 손상시키는 변이가 확인되었습니다.
• 네 번째 환자에서는 이와 같은 기전이 확인되지 않았습니다.

연구진은 기능 실험에서도 JAK 변이가 있는 종양세포의 인터페론 감마 반응이 손상되었음을 확인했습니다. 네 명 중 두 명이라는 수치를 전체 환자의 저항성 발생률로 해석해서는 안 됩니다. (연구 원문)

Shin et al (2017)은 초기부터 반응하지 않는 경우의 JAK1·JAK2 변이를, Gao et al (2016)은 CTLA-4 차단 저항성과 인터페론 감마 경로 유전자 결손의 관계를 조사했습니다. 처음부터 존재하는 저항성과 반응 후 나타나는 저항성은 구분해야 합니다.

신호가 지속될 때는 어떤 변화가 생길까요?

Benci et al (2016)은 종양의 지속적인 인터페론 신호가 여러 저항 관련 유전자의 발현과 연결될 수 있다고 보고했습니다. 신호가 없어서 문제가 되는 상황과, 장기간 지속되어 적응적 억제가 생기는 상황이 모두 연구됩니다.

신호의 존재 여부뿐 아니라 작용하는 시간과 세포 상태가 중요합니다. 그렇다고 급성 신호는 언제나 유익하고 만성 신호는 언제나 해롭다는 규칙으로 단순화할 수는 없습니다. 자가면역질환의 인터페론 연구와 비교할 때도 인터페론의 종류와 조직을 구분해야 합니다.

이레한의원 코멘트

면역치료 후 종양이 다시 자랐다는 사실만으로 환자의 몸이 약해졌거나 관리가 부족했다고 판단할 수는 없습니다. 종양세포의 선택과 변화, 약물에 대한 반응의 차이 등 여러 기전이 관여할 수 있습니다.

저항성이 의심될 때 필요한 검사는 다음 치료 결정에 도움이 되는지를 기준으로 판단합니다. 모든 재발에 같은 유전자 검사가 필요하거나, 인터페론 감마를 추가하면 해결되는 것은 아닙니다.

한약이 손상된 신호 전달을 회복시켜 사람의 면역치료 저항성을 개선한다는 근거는 이 글의 문헌에 제시되어 있지 않습니다. 인천 송도 이레한의원에서는 항암치료를 시행하지 않으며, 담당 의료기관의 치료 계획을 유지하면서 소화·수면·피로 등 일상 증상의 관리 범위를 상의합니다.

자주 묻는 질문

Q. PD-L1 염색이 음성이면 면역치료를 받을 수 없나요?

A. 암종과 약제, 다른 지표에 따라 판단이 달라집니다. 음성인 이유도 다양하므로 단일 결과로 치료 가능성을 배제해서는 안 됩니다.

Q. 치료 중 발견된 변이는 그때 새로 생긴 것인가요?

A. 기존의 소수 종양세포가 선택되어 늘어났을 수도 있고 새로운 변화가 생겼을 수도 있습니다. 치료 전후 표본만으로 발생 시점을 항상 구분할 수 있는 것은 아닙니다.

Q. 재발하면 같은 약을 다시 사용할 수 있나요?

A. 이전 반응과 재발 시점, 진행 양상과 치료 대안을 함께 평가해야 합니다. 담당 종양내과에서 결정할 문제입니다.

Q. 인터페론 감마를 더 투여하면 신호를 회복할 수 있나요?

A. 신호를 받는 기능이 손상된 경우에는 농도를 높이는 것만으로 해결되지 않을 수 있습니다. 실제 효과와 안전성은 해당 치료법의 임상 근거로 판단해야 합니다.

참고문헌

• Gao J et al (2016) Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy. Cell 167:397-404
• Zaretsky JM et al (2016) Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 375:819-829
• Benci JL et al (2016) Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade. Cell 167:1540-1554
• Shin DS et al (2017) Primary Resistance to PD-1 Blockade Mediated by JAK1/2 Mutations. Cancer Discov 7:188-201
• Ayers M et al (2017) IFN-γ-related mRNA profile predicts clinical response to PD-1 blockade. J Clin Invest 127:2930-2940

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.