PD-1/PD-L1 경로와 철 의존 세포사멸 — 노화·종양에서의 의미와 한약 치료의 효과

면역에는 반응을 키우는 신호만 있는 것이 아니라 반응을 억제하는 신호도 함께 있습니다.

그 억제 신호 가운데 가장 널리 연구된 것이 PD-1/PD-L1 경로이며, 종양 치료에서 이 억제를 해제하는 약이 나온 뒤로 이름이 널리 알려졌습니다.

인천 송도 진료실에서도 항암 치료를 받으며 「면역항암제」라는 말을 들으셨다는 분들이 계십니다. 그 약이 겨냥하는 것이 바로 이 경로입니다.

오늘은 이 경로가 종양과 노화에서 각각 어떤 역할을 하는지 먼저 정리하고, 최근 연구에서 한약이 만성폐쇄성폐질환에서 이 경로를 어떻게 다루는지 살펴보겠습니다. 이어서 철 의존 세포사멸(ferroptosis)이 무엇이며, 이를 억제하는 것이 질병 치료에서 어떤 의미를 갖는지도 정리하겠습니다.

PD-1/PD-L1 경로는 어떤 생리적 역할을 하고 있을까요

Lin et al (2024)의 리뷰가 이 경로를 체계적으로 정리했습니다.

• PD-1(programmed cell death protein 1)은 T세포 표면에 있는 수용체입니다.
• PD-L1(programmed death-ligand 1)은 그 수용체에 결합하는 짝으로, 여러 세포의 표면에 있습니다.

둘이 만나면 T세포의 활동이 억눌리는 동시에 조절 T세포(regulatory T cell, Treg)의 기능은 강화됩니다.

이 경로의 원래 기능은 면역이 지나치게 달아오르지 않게 붙잡아 두는 것이며, 이 억제가 작동하지 않으면 면역이 자기 몸의 성분을 공격하기 시작합니다.

그래서 이 경로는 자가면역질환 연구에서도 중요하게 다루어지는데, 억제가 부족하면 자가면역질환이 생기고 지나치면 감염과 종양에 취약해지기 때문입니다.

종양에서는 어떤 역할을 할까요

종양세포는 이 억제 신호를 자기 쪽으로 이용합니다.

Lin et al (2024)이 정리한 바로는, 종양세포가 표면에 PD-L1을 제시하면 다가온 T세포의 PD-1과 결합해 T세포의 기능을 떨어뜨립니다. 그 결과 면역이 종양을 알아보고도 제거하지 못하게 되는데, 이것을 면역 회피(immune evasion)라고 부릅니다.

여기에서 치료 전략이 나오는데, 중화 항체로 이 결합을 막으면 T세포의 기능이 회복되면서 항종양 면역이 강해집니다.

종양에서는 이 억제를 해제하는 것이 치료 전략이며, 이 방향을 기억해 두시면 뒤의 내용을 따라가기가 한결 수월하겠습니다.

노화에서는 어떤 역할을 할까요

최근 몇 년 사이 이 경로가 노화 연구의 중심으로 들어왔습니다.

노화세포도 같은 억제 신호로 제거를 피합니다

Wang et al (2022)이 Nature에 발표한 연구가 출발점입니다.

노화세포는 나이가 들며 몸에 쌓이고 그 자체가 만성 염증의 원인이 되는데, 문제는 왜 제거되지 않고 쌓이느냐였습니다.

연구진이 밝힌 것은 이렇습니다.

• 노화세포는 PD-L1을 균일하지 않게 제시하고 있었습니다. 어떤 세포는 제시하고 어떤 세포는 제시하지 않았습니다.
• PD-L1을 제시하지 않은 노화세포는 T세포에 제거되지만, 제시한 노화세포는 살아남았습니다.
• 그 결과 나이가 들수록 PD-L1 양성 노화세포가 몸에 쌓였습니다.
• PD-L1 양성 노화세포는 염증 물질을 더 많이 내뿜고 있었습니다.

그리고 결정적인 실험이 이어집니다. 자연적으로 늙은 생쥐에게 PD-1 항체를 투여했더니 노화세포의 총량이 줄고 노화와 관련된 여러 양상이 좋아졌습니다. 이 효과는 활성화된 CD8 T세포에 의존했습니다.

왜 어떤 노화세포만 PD-L1을 세포 밖으로 제시할까요

Majewska et al (2024)이 Nature Cell Biology에 그 기전을 보고했습니다.

• p16 양성 노화세포가 PD-L1을 끌어올립니다.
• p16이 세포주기 인산화효소를 억누르면, PD-L1 단백질이 분해되는 경로가 약해져 PD-L1이 더 오래 남습니다.
• 폐의 대식세포에서도 이 일이 일어나 주변을 면역억제 상태로 만들었습니다.

즉 노화세포는 「늙어서 힘이 없는 세포」가 아니라, 면역의 감시를 피하는 신호를 켜 둔 세포에 가깝습니다.

종양과 노화의 공통점이 여기에 있는데, 둘 다 같은 억제 신호를 이용해 면역의 감시를 피하기 때문에 두 경우 모두 억제를 해제하는 방향이 치료가 됩니다.

만성폐쇄성폐질환에서는 PD-L1이 오히려 낮아져 있었습니다

여기가 이 글에서 가장 조심해서 읽어야 할 대목입니다.

어느 쪽이 정상과 달랐나

Li et al (2022)은 생쥐 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 모델에서 이 경로를 측정했으며, 담배 연기 흡입과 내독소 투여로 모델을 만들었습니다.

• 생쥐 36마리를 정상군 6마리, 질환군 10마리, 한약 투여군 10마리, PD-1 억제제 투여군 10마리로 나누었습니다.
• 혈장과 기관지폐세척액에서 질환군은 정상군보다 PD-1이 높고 PD-L1이 낮았습니다.

종양과 노화에서는 PD-L1이 높아서 문제였던 반면 이 폐질환 모델에서는 거꾸로 PD-L1이 낮았으며, 같은 분자라도 병에 따라 정상에서 벌어지는 방향이 다르다는 것을 보여 줍니다.

한약은 이 과정에서 어떤 작용을 했을까요

한약을 투여한 군에서 폐 조직의 PD-1과 PD-L1 발현이 정상 쪽으로 되돌아갔습니다. 질환군과 비교해 유의한 차이였고(P<0.05), PD-1 억제제 투여군과 비교해서도 유의했습니다(P<0.05).

염증세포가 폐 조직에 몰려 있는 정도도 함께 좋아졌습니다.

저자들은 한약과 PD-1 억제제 모두 PD-1을 낮추고 PD-L1을 높여 폐 염증을 줄였다고 정리했습니다. 이 폐질환에서는 억제를 해제하는 것이 아니라 흐트러진 균형을 되돌리는 것이 목표였다는 의미입니다.

철 의존 세포사멸이란 무엇일까요

주제를 바꿔 두 번째 축을 보겠습니다.

세포가 죽는 방식은 여러 가지입니다

세포가 죽는 방식에는 여러 종류가 있으며, 예정된 순서에 따라 주변에 염증을 남기지 않고 정리되는 세포자멸사(apoptosis)가 가장 널리 알려져 있습니다.

철 의존 세포사멸(ferroptosis)은 그와 다른 방식입니다. Dixon과 Olzmann (2024)이 Nature Reviews Molecular Cell Biology에 정리한 정의는 이렇습니다.

철에 의존해 세포막의 지질이 산화되면서 일어나는, 세포자멸사가 아닌 세포사멸 방식입니다.

어떻게 일어나는가

순서를 따라가 보겠습니다.

첫째, 세포 안에 자유로운 철이 늘어나고, 이 철이 산소와 만나 반응성이 큰 물질을 만들어 냅니다.

둘째, 그 물질이 세포막을 이루는 지질을 산화시킵니다. 산화된 지질이 쌓입니다.

셋째, 막에 쌓인 산화 지질이 세포막을 지나는 이온의 흐름을 바꾸며, 그러면서 세포가 터지듯 죽습니다.

무엇이 이것을 막고 있는가

세포에는 이 과정을 막는 방어 기구가 있습니다.

가장 잘 알려진 것이 GPX4라는 효소이며, 산화된 지질을 무해한 형태로 되돌려 놓습니다. GPX4가 일하려면 글루타티온이라는 재료가 필요하고, 그 재료는 세포막의 수송체를 통해 들어온 성분으로 만들어집니다.

이 줄기를 이어 보면 하나의 축이 됩니다.

• 수송체 → 글루타티온 → GPX4

이 축의 어느 고리라도 끊어지면 철 의존 세포사멸이 일어나며, 이 축이 치료의 표적이 됩니다.

Dixon과 Olzmann (2024)은 미토콘드리아, 소포체, 지질방울, 퍼옥시좀 같은 여러 세포기관의 대사 경로가 모두 이 민감도 조절에 관여한다고 정리했습니다. 세포와 조건에 따라 어느 기관이 주도하는지가 달라집니다.

담배 연기가 폐에서 이 사멸을 일으킵니다

만성폐쇄성폐질환과 이 사멸 방식을 연결한 연구가 있습니다.

Yoshida et al (2019)이 Nature Communications에 발표한 연구입니다.

담배 연기에 노출된 폐 상피세포에서 관찰된 것은 이렇습니다.

• 자유로운 철이 쌓였습니다.
• 지질 산화가 늘어났습니다.
• 세포자멸사가 아닌 형태의 세포사멸이 함께 일어났습니다.
• 이 변화는 GPX4 활성에 의해 억제되고 있었습니다.

연구진은 세 가지 방법으로 이것이 철 의존 세포사멸임을 확인했고, 철을 붙잡는 약, 이 사멸을 막는 억제제, 그리고 GPX4를 억제하는 실험입니다.

또한 세포 안의 저장철 단백질이 선택적으로 분해되는 과정(페리틴 자가포식)이 담배 연기에 반응해 시작되었습니다. 저장돼 있던 철이 풀려나 사멸을 부추기는 셈입니다.

GPX4가 부족한 생쥐와 과다한 생쥐를 비교한 실험에서, 이 효소가 조절하는 세포사멸이 만성폐쇄성폐질환에서 핵심적인 역할을 한다는 점이 확인되었습니다.

한약이 이 사멸을 억제한다는 것은 무슨 뜻일까요

Xu et al (2024)이 호흡기질환에서 이 주제를 종합한 리뷰를 발표했습니다.

어느 경로를 통해 조절하는가

리뷰가 정리한 조절 경로는 네 갈래입니다.

• 수송체에서 글루타티온을 거쳐 GPX4로 이어지는 축
• 저장철 단백질이 선택적으로 분해되는 페리틴 자가포식 경로
• 항산화 전사인자와 GPX4를 잇는 축
• 항산화 전사인자와 헴 산화효소를 잇는 축

여러 성분이 서로 다른 고리에서 이 과정을 붙잡는다는 것이 이 리뷰의 요지입니다.

2026년에는 한 복합 처방이 아라키돈산 대사의 균형을 되돌려 이 사멸을 줄인다는 연구도 나왔습니다(Wang et al, 2026). 쥐 모델에서 폐기능이 개선되었고, 전사체·단백체·단일세포 분석을 함께 써서 표적을 찾았습니다.

억제하는 것이 왜 치료가 되는가

폐에서는 논리가 분명합니다.

담배 연기가 상피세포를 이 방식으로 죽이면 폐의 구조가 무너지며, 무너진 자리는 되돌리기 어렵습니다. 그래서 죽는 것을 막는 것이 곧 구조를 지키는 일이 됩니다.

이미 망가진 폐를 되돌리는 약은 아직 없으며, 더 망가지지 않게 붙잡는 전략이 의미를 가집니다.

그런데 종양에서는 이 사멸을 유도하려 합니다

여기서 앞의 PD-1 이야기와 똑같은 구조가 되풀이됩니다.

종양 연구에서는 이 사멸을 유도하는 것이 치료 전략이며, 종양세포를 이 방식으로 죽이려는 시도가 활발합니다.

같은 현상을 폐에서는 억제하고 종양에서는 유도하려 하며, 「억제가 좋다」거나 「유도가 좋다」고 한쪽으로 외울 수 없습니다. 어느 세포에서 일어나는지가 방향을 정합니다.

두 축을 함께 놓고 보면

지금까지의 내용을 한 축으로 묶어 보겠습니다.

PD-1/PD-L1 경로와 철 의존 세포사멸은 서로 다른 이야기처럼 보이지만 공통점이 있으며, 둘 다 방향이 병에 따라 뒤집힌다는 점입니다.

	종양에서	노화에서	폐질환에서
PD-1/PD-L1	억제를 해제한다	억제를 해제한다	흐트러진 균형을 되돌린다
철 의존 세포사멸	일으킨다	(연구 중)	막는다

이 표가 말하는 것은 기전 하나를 알아도 치료 방향이 자동으로 정해지지 않는다는 점이며, 어느 조직에서, 어떤 세포에서 일어나는 일인지를 함께 봐야 합니다.

자가면역질환을 오래 관리해 온 분들에게는 익숙한 이야기이기도 하며, 면역을 억누르면 감염과 종양이 늘고, 풀어 주면 자가면역이 심해집니다. 어느 쪽으로든 한 방향으로만 밀 수 없습니다.

이레한의원 코멘트

인천 송도 이레한의원은 자가면역질환과 만성 염증을 중점적으로 진료하고 있습니다.

먼저 분명히 적어 두겠습니다. 오늘 다룬 연구는 대부분 생쥐와 세포 실험이고, 사람의 치료 근거로 확립된 단계가 아니며, 폐기능 검사와 영상 검사, 병원약 처방은 호흡기내과에서 받으시는 항목입니다. 본원은 그 결과를 함께 살피며 한의학적 관리 방향을 상의하는 역할을 맡습니다.

이런 기전 연구를 볼 때 저희가 짚는 것은 세 가지입니다.

첫째, 사람에게서 확인된 것인지입니다. 생쥐에서 좋았다는 결과와 사람에게 도움이 된다는 결론 사이에는 큰 거리가 있습니다.

둘째, 무엇을 재었는지입니다. 분자의 발현량이 달라진 것과 환자가 숨이 덜 차게 된 것은 다른 이야기입니다.

셋째, 방향이 맞는지입니다. 같은 분자라도 병에 따라 겨냥할 방향이 반대일 수 있다는 점을 오늘 두 번 보았습니다.

기전 연구는 「무엇을 기대할 수 있는가」보다 「무엇을 확인해야 하는가」를 알려 주는 자료로 읽는 편이 정확합니다.

담배를 끊는 일이 이 모든 논의의 앞에 있으며, 담배 연기가 폐 상피세포를 죽이는 경로가 확인된 만큼, 노출을 줄이는 것이 가장 확실한 조치입니다.

인천 자가면역질환 한의원을 알아보시는 분들께 참고가 되기를 바랍니다. 상담하실 때는 그동안 받으신 검사 결과지와 복용 중인 약 목록을 함께 가져오시면 도움이 되겠습니다.

관련해서 쇼그렌증후군 환자에게 만성폐쇄성폐질환(COPD)이 발생하는 이유 글에서 관련 내용을 다루었습니다.

자주 묻는 질문

Q. PD-1/PD-L1 경로가 무엇인가요?
A. 면역을 억제하는 신호 경로입니다. T세포 표면의 PD-1과 상대 세포의 PD-L1이 결합하면 T세포의 활동이 억눌립니다. 원래 기능은 면역이 지나치게 달아오르지 않게 붙잡아 두는 것입니다.

Q. 면역항암제는 이 경로를 어떻게 이용하나요?
A. 종양세포가 PD-L1을 제시해 T세포의 기능을 떨어뜨리기 때문에, 그 결합을 막아 T세포의 기능을 회복시킵니다. 즉 억제를 해제하는 방향입니다.

Q. 노화와도 관련이 있나요?
A. 2022년 Nature에 발표된 연구에서 노화세포가 PD-L1을 세포 밖으로 제시해 면역의 제거를 피하고 있었고, 늙은 생쥐에게 PD-1 항체를 투여하자 노화세포가 줄고 노화 관련 양상이 좋아졌습니다. 사람에게 쓰는 치료로 확립된 단계는 아닙니다.

Q. 한약이 면역항암제와 같은 일을 하나요?
A. 그렇지 않습니다. 폐질환 생쥐 모델에서는 PD-L1이 오히려 낮아져 있었고, 한약은 그 균형을 정상 쪽으로 되돌리는 방향으로 작용했습니다. 겨냥하는 분자가 같을 뿐 방향과 목적이 다릅니다.

Q. 철 의존 세포사멸이 무엇인가요?
A. 철에 의존해 세포막의 지질이 산화되면서 일어나는 세포사멸 방식입니다. 세포자멸사와는 다른 경로이며, GPX4라는 효소와 글루타티온이 이를 막고 있습니다.

Q. 이 사멸을 억제하면 늘 좋은 것인가요?
A. 아닙니다. 담배 연기로 폐 상피세포가 죽는 상황에서는 막는 것이 폐 구조를 지키는 일이 되지만, 종양에서는 오히려 이 사멸을 유도하는 것이 치료 전략입니다. 어느 세포에서 일어나는지가 방향을 정합니다.

Q. 한의원에서 폐기능 검사를 받을 수 있나요?
A. 한의원에서는 폐기능 검사와 영상 검사, 병원약 처방을 시행하지 않습니다. 해당 검사는 호흡기내과에서 받으시고, 송도 한의원인 본원은 그 결과를 함께 살피며 한의학적 관리 방향을 상의하는 역할입니다.

참고문헌

• Lin X et al (2024) Regulatory mechanisms of PD-1/PD-L1 in cancers. Molecular Cancer 23:108.
• Wang TW et al (2022) Blocking PD-L1-PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes. Nature 611:358-364.
• Majewska J et al (2024) p16-dependent increase of PD-L1 stability regulates immunosurveillance of senescent cells. Nature Cell Biology 26:1336-1345.
• Li L et al (2022) Effects of Maxingloushi decoction on immune inflammation and programmed death markers in mice with chronic obstructive pulmonary disease. World Journal of Emergency Medicine 13:32-37.
• Dixon SJ, Olzmann JA (2024) The cell biology of ferroptosis. Nature Reviews Molecular Cell Biology 25:424-442.
• Yoshida M et al (2019) Involvement of cigarette smoke-induced epithelial cell ferroptosis in COPD pathogenesis. Nature Communications 10:3145.
• Xu M et al (2024) Targeting ferroptosis using Chinese herbal compounds to treat respiratory diseases. Phytomedicine 130:155738.
• Wang Y et al (2026) Qingfei Tongluo Formula attenuates COPD-associated ferroptosis by restoring arachidonic acid metabolic balance via dual inhibition of prostaglandin-endoperoxide synthase 2 and soluble epoxide hydrolase 2. Phytomedicine 157:158302.

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.