항-Sm 항체 양성·음성, 루푸스 검사 결과는 어떻게 읽나요?

항-Sm 항체는 루푸스 분류 기준에서 몇 점일까요?

Aringer M et al (2019)은 유럽류마티스학회(EULAR)와 미국류마티스학회(ACR)가 함께 만든 새 SLE 분류 기준을 발표했습니다. 구조는 다음과 같아요.

• 입구 기준: 항핵항체가 한 번 이상 양성이어야 합니다. 이 조건을 넘지 못하면 다른 점수와 상관없이 SLE로 분류하지 않습니다.
• 임상 7개 영역(전신 증상, 혈액, 신경정신, 피부점막, 장막, 근골격, 신장)과 면역 3개 영역(항인지질 항체, 보체, SLE 특이 항체)에 2～10점의 가중치를 줍니다.
• 항핵항체 입구 조건을 충족하고, 적어도 하나의 임상 기준이 있으며, 더 적절한 다른 원인이 없는 항목의 점수 합계가 10점 이상일 때 SLE로 분류합니다.

van Beers JJBC, Schreurs MWJ (2022)는 이 기준에서 항-Sm 항체가 면역 영역의 6점을 받는다고 정리했습니다. 항-Sm 항체 하나만으로 분류에 필요한 점수의 60%를 채운다는 뜻이고, 그만큼 이 항체가 SLE를 가리키는 힘이 강하다는 평가입니다.

새 기준의 성능은 검증 코호트 1,270명에서 확인했습니다.

• 민감도 96.1%: 실제 SLE 환자 100명 중 약 96명을 SLE로 분류해 냈다는 뜻입니다.
• 특이도 93.4%: SLE가 아닌 100명 중 약 93명을 SLE가 아니라고 걸러 냈다는 의미예요.
• 비교 기준인 ACR 1997 기준은 민감도 82.8%·특이도 93.4%, SLICC 2012 기준은 민감도 96.7%·특이도 83.7%였습니다.

분류 기준은 원래 임상 연구에 참여할 환자를 고르기 위한 도구이며, 진단 기준이 따로 없어 진료에서도 참고하는 것입니다. 점수가 10점에 못 미쳐도 담당 의사가 임상 경과를 보고 루푸스로 진단할 수 있고, 반대로 점수만으로 진단이 확정되지도 않아요.

스미스 항원은 어떤 단백질 복합체인가?

이 항원의 이름은 1959년 SLE로 진단받은 환자 스테파니 스미스(Stephanie Smith)에게서 왔습니다. 담당 의사였던 Tan 박사가 그녀의 혈청으로 SLE 특이 항원을 찾아냈고, 이것이 스미스 항원, 줄여서 Sm 항원으로 불리게 되었어요.

Sm 항원은 단백질 하나가 아니라 여러 단백질이 모인 복합체입니다.

• 구성 단백질: SmB1(SmB), SmB2(SmB'), SmB3(SmN), SmD1, SmD2, SmD3, SmE, SmF, SmG
• 위치: 모든 세포의 핵 안에 있습니다.
• 기능: 작은 핵 RNA(snRNA)와 결합해 작은 핵 리보핵단백질(snRNP)을 이루고, 전구 mRNA에서 필요 없는 부분을 잘라 내는 스플라이싱(splicing)에 참여합니다.

Sm 단백질들은 snRNA를 고리 모양으로 감싸 핵산 분해효소로부터 보호하고, 성숙한 mRNA가 만들어지는 과정을 돕습니다. 대표적인 예가 U1-snRNP인데, 여기에는 Sm 단백질과 함께 U1-RNP 단백질(RNP70, A, C)이 들어 있어요. 이 구성은 뒤에서 혼합결합조직병과의 관계를 설명할 때 다시 등장합니다.

SmD1·SmD3가 가장 특이한 표적인 이유

SLE 환자의 항-Sm 항체는 주로 SmB와 SmD 단백질을 인식합니다. 그런데 SmB는 U1-RNP와 공유하는 항원 결정 부위가 있어 교차 반응이 생길 수 있어요. 그래서 van Beers 연구팀은 SmD1과 SmD3를 SLE에 가장 특이한 표적으로 정리했습니다.

SmD1의 95～119번 아미노산, SmD3의 108～122번 아미노산 부위에서 특정 아르기닌이 대칭형 디메틸아르기닌(symmetrical dimethylarginine)으로 바뀌면, SLE 환자 혈청의 결합이 크게 늘어나는 것이 관찰되었습니다. 단백질이 만들어진 뒤 붙는 이 화학적 변형이 SLE 특이성을 높이는 셈이에요.

루푸스 환자 중 얼마나 양성으로 나올까요?

항-Sm 항체의 양성률은 민족적 배경과 검사 방법에 따라 약 5～30%로 보고되고 있습니다. 특이도는 매우 높지만 민감도가 낮은 항체라는 뜻이에요.

대규모 자료로는 Arroyo-Ávila M et al (2015)의 PROFILE 코호트가 있습니다. 미국의 아프리카계·히스패닉·백인 SLE 환자 2,322명을 분석했고, 항-Sm 항체는 579명(24.9%)에서 양성이었습니다. 진단 당시 평균 나이는 34.4세, 여성이 91.6%였어요.

그래서 항-Sm 항체가 음성이라는 결과는 루푸스가 아니라는 뜻이 아닙니다. 루푸스 환자 네 명 중 세 명 정도는 이 항체가 음성이고, 항-dsDNA 항체나 보체, 임상 증상으로 분류 점수를 채우게 됩니다.

진단보다 얼마나 먼저 나타날까요?

Arbuckle MR et al (2003)은 미국 국방부 혈청 보관소에 남아 있던 혈청으로, SLE 진단 전의 자가항체 변화를 거꾸로 추적했습니다. 대상은 나중에 SLE로 진단된 130명과 대조군이었어요.

• 130명 중 115명(88%)에서 진단 전에 SLE 관련 자가항체가 하나 이상 있었습니다. 가장 이른 경우는 진단 9.4년 전, 평균 3.3년 전이었어요.
• 진단 전 양성률: 항핵항체 78%, 항-dsDNA 55%, 항-Ro 47%, 항-La 34%, 항-Sm 32%, 항-nRNP 26%, 항인지질 항체 18%
• 항핵항체·항인지질·항-Ro·항-La 항체는 평균 3.4년 전에, 항-Sm·항-nRNP 항체는 평균 1.2년 전에 나타났습니다(P 0.005). P값은 차이가 없다는 가정과 분석 조건 아래 관찰 결과가 얼마나 이례적인지를 나타냅니다. 차이가 우연히 생겼을 확률이나 원인이 확정되었다는 뜻은 아닙니다.
• 대조군에서는 3.8%만 자가항체가 하나 이상 있었습니다.

자가항체는 일정한 순서로 쌓이고, 항-Sm 항체는 그 순서의 뒤쪽, 즉 증상이 시작되기 직전에 나타나는 경향을 보였습니다. 항핵항체만 양성이던 분이 추적 검사에서 항-Sm 항체까지 양성으로 바뀌었다면 그 변화를 주의 깊게 볼 필요가 있겠습니다.

항-dsDNA 항체와는 무엇이 다를까요?

같은 연구에서 항-dsDNA 항체는 진단 전 환자의 55%에서 확인되어 항-Sm 항체(32%)보다 흔했고, 평균 진단 2.2년 전에 나타났습니다. 항핵항체보다는 늦고 항-nRNP 항체보다는 이른 시점이에요.

두 항체 모두 SLE를 가리키는 특이 항체이지만 쓰임새가 다릅니다. van Beers 연구팀은 루푸스 신염의 병리에서 항-dsDNA 항체를 담은 면역복합체가 핵심 기전이라고 정리했고, 항-dsDNA 항체는 질병 활성도와 함께 오르내려 경과를 볼 때 자주 확인하는 항목이에요. 반면 항-Sm 항체는 한번 양성이면 진단적 의미는 크지만, 수치 변화로 활성도를 판단하는 지표로는 아직 확립되지 않았습니다.

항-Sm 항체는 어떻게 만들어질까요? — 자가면역의 관점

SLE는 대표적인 자가면역질환입니다. 정상이라면 자기 단백질에 반응하는 B세포는 골수에서 대부분 제거되거나 기능이 꺼지는데, 이 관용(tolerance) 검문이 무너지면 자가반응성 B세포가 살아남아 자가항체를 만들어요.

van Beers 연구팀이 정리한 SLE의 B세포 이상은 다음과 같습니다.

• 미성숙 B세포와 기억 B세포 분포의 변화, 음성 선택과 수용체 편집의 이상
• 죽은 세포를 치우는 기능 저하와 호중구 세포외 덫(NETs) 분해 결함. 그 결과 Sm 같은 핵 항원이 면역계에 과하게 노출될 수 있어요.
• B세포 활성화 인자(BAFF)의 증가. BAFF 수치는 항-dsDNA 항체와 항-Sm 항체의 존재와 연관되어 있었습니다.

BAFF를 억제하는 벨리무맙이 자가항체 양성 SLE 환자에게 효과를 보인 것도, 자가면역 B세포 경로가 이 병의 중심에 있다는 근거입니다.

엡스타인-바 바이러스와 분자 모방

항-Sm 항체가 처음 생기는 계기로 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV)가 연구되어 왔습니다. 근거는 두 갈래예요.

Sabbatini A et al (1993)은 SmD의 95～119번 부위가 EBV 핵항원 EBNA I의 35～58번 부위와 서열이 매우 비슷하다는 점을 실험으로 확인했습니다. SLE 환자 혈청에서 SmD 95～119 부위에 결합하는 항체만 골라냈더니, 이 항체가 EBNA I 펩타이드와 EBV 감염 세포의 EBNA I 단백질에도 결합했어요. 생쥐에게 EBNA I 35～58 펩타이드를 주사하자 SmD에 반응하는 항체가 만들어졌습니다.

James JA et al (2001)은 사람에서 연관성을 확인했습니다. 항핵항체 양성 성인 SLE 환자 196명과 나이·인종·성별을 맞춘 대조군 392명을 비교했어요.

• SLE 환자는 196명 중 1명을 제외한 전원이 EBV에 노출된 적이 있었고, 대조군은 392명 중 22명이 노출 흔적이 없었습니다.
• 오즈비 9.35(95% 신뢰구간 1.45~무한대), P 0.014. EBV 노출이 있는 사람에서 SLE가 있을 오즈가 약 9배 높았다는 뜻입니다.
• 거대세포바이러스, 단순포진바이러스 2형, 수두대상포진바이러스에서는 차이가 없었습니다.

EBV는 성인 대부분이 감염되는 바이러스라 대조군도 94% 이상이 노출되어 있었고, 신뢰구간 하한이 1.45로 넓어 배수 자체를 그대로 받아들이기는 어렵습니다. 정리하면 분자 모방은 생쥐 실험과 사람의 관찰 연구가 같은 방향을 가리키는 가설 단계이고, EBV가 항-Sm 항체를 일으킨다는 인과관계는 아직 증명되지 않았습니다.

양성이면 신장이나 신경 침범 위험이 높아질까요?

PROFILE 코호트 2,322명에서 나이·성별·민족·유병 기간·교육 수준·보험·흡연을 보정했을 때, 항-Sm 항체는 다음 증상과 통계적으로 연관되었습니다.

• 장막염, 신장 침범, 정신병적 증상, 혈관염, 레이노 현상
• 용혈성 빈혈, 백혈구 감소, 림프구 감소, 고혈압
• 반면 누적 장기 손상 점수(SDI)와는 연관이 없었습니다.

국내 자료도 있습니다. Ahn SS et al (2019)은 연세대학교 연구팀이 새로 진단한 SLE 환자 92명의 항-Sm 항체를 진단 시점에 측정하고, 그중 67명을 6개월과 12개월에 다시 검사했어요. 항-Sm 항체의 혈청 수치는 질병 활성도 점수(SLEDAI)와 상관을 보였고(P 0.003), 12개월 동안의 항체 수치 변화도 활성도 변화와 함께 움직였습니다(P 0.029).

그러나 항-Sm 항체와 장기 침범의 연관을 확인하지 못한 연구도 있어서, van Beers 연구팀은 현재로서는 이 항체를 예후나 활성도를 판정하는 지표로 쓰기에 적절하지 않다고 정리했습니다. Ahn 연구는 한 기관의 92명 자료이고, PROFILE은 관찰 연구라 항체가 장기 침범을 일으킨다는 인과관계를 보여 주지는 못해요. 사구체의 면역 침착물에서 항-Sm 항체가 발견된 보고가 있어 연관 가능성은 계속 연구되고 있습니다.

검사 방법에 따라 결과가 달라지는 이유

항-Sm 항체 검사에는 표준 방법이 하나로 정해져 있지 않습니다. van Beers 연구팀이 짚은 점은 다음과 같아요.

• 가장 정확한 기준 검사는 방사성 동위원소를 이용한 면역침강법이지만, 실제 진료에서는 면역형광법(IIFT)과 효소면역법(ELISA), 라인면역법(LIA), 화학발광면역법(CLIA) 같은 고체상 면역분석이 주로 쓰입니다.
• HEp-2 세포 면역형광 검사에서 항-Sm 항체는 굵은 반점형(AC-5) 핵 염색을 보이지만, 이 무늬는 항-Sm 항체에만 나타나는 것이 아닙니다.
• 검사 키트마다 쓰는 항원(천연 혼합물, 단일 재조합 단백질, 합성 펩타이드)과 코팅 방식, 기준값이 달라 검사실 사이의 결과를 그대로 비교하기 어렵습니다.
• 대부분의 검사는 IgG 항체만 측정하므로 IgE형 항-Sm 항체는 잡히지 않습니다.

과거 검사는 천연 Sm 단백질 혼합물을 썼는데, 여기에 U1-RNP가 섞여 있는 경우가 많았어요. 항핵항체가 양성이면 항원 특이 검사로 항-Sm 항체를 다시 확인하라고 권하는 이유입니다.

혼합결합조직병과는 어떻게 구분할까요?

혼합결합조직병(mixed connective tissue disease, MCTD)은 SLE와 임상 양상이 겹치는 병으로, 모든 환자에서 항-U1-RNP 항체가 확인됩니다. SmB 단백질과 U1-RNP는 교차 반응하는 부위가 있어, 검사 방법에 따라 U1-RNP 항체가 강하게 양성인 분에게서 항-Sm 항체가 약하게 함께 잡힐 수 있어요.

그래서 항-Sm 항체 결과는 항-U1-RNP 항체, 항-dsDNA 항체, 임상 증상과 함께 읽어야 정확합니다.

참고문헌

• Aringer M et al (2019) 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol 71:1400-1412
• van Beers JJBC, Schreurs MWJ (2022) Anti-Sm antibodies in the classification criteria of systemic lupus erythematosus. J Transl Autoimmun 5:100155
• Arroyo-Ávila M et al (2015) Clinical associations of anti-Smith antibodies in PROFILE: a multi-ethnic lupus cohort. Clin Rheumatol 34:1217-1223
• Arbuckle MR et al (2003) Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 349:1526-1533
• Sabbatini A et al (1993) Autoantibodies from patients with systemic lupus erythematosus bind a shared sequence of SmD and Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen EBNA I. Eur J Immunol 23:1146-1152
• James JA et al (2001) Systemic lupus erythematosus in adults is associated with previous Epstein-Barr virus exposure. Arthritis Rheum 44:1122-1126
• Ahn SS et al (2019) Anti-Smith antibody is associated with disease activity in patients with new-onset systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 39:1937-1944

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환자 설명에 참고한 자료

• EULAR/ACR 루푸스 분류 기준(2019)