개요
항인지질항체 증후군(antiphopholipid syndrome, APS)는 인지질이라는 단백질의 다양한 부위에 결합하는 자가항체(주로 ACL. Anti-b2 GPI, LA)가 발생함으로 인해, 혈전증, 반복되는 유산, 혈소판감소증, 뇌, 폐, 신장 등의 장기 손상이 발생하는 질환입니다.

정상 노령인구의 최소 12%에서 항인지질항체(aPL)이 발견되고 있으며
50대 이전에 발생하는 뇌혈관질환(뇌졸중) 환자의 최소 20%에서 aPL이 발견된다고 합니다.

aPL이 존재한다고 해서 APS로 진단되는 것은 아니고 반드시 임상증상이 동반되어야 합니다.
aPL은 감염, 종양, 백신 접종, 특정 약물 복용의 결과로도 자연적으로 발생하기도 하며 이런 경우는 낮은 역 가로 발견되고, 보통은 b2GPI는 없는 상태로 검출이 되는 특징이 있습니다.

정상적인 임산부에서 aPL은 0.7 - 5.3%의 비율로 발견되고
자간 전정을 경험한 산모의 11 - 19%에게서 aPL이 발견된다는 보고도 있습니다.

루푸스 환자의 약 40%가 aPL 검사에서 양성을 나타내며, 이들 중 40% 미만의 환자에게서 혈전증이 발생한다고 합니다.

항인지질항체 증후군 환자들에게 혈소판감소증이 나타나는 기전은 아직 명확하게 밝혀지지는 않았습니다. 또한 용혈성 빈혈은 APS 환자의 6.6 - 9.7%에서 나타나는데, 역시 명확한 기전은 밝혀지지 못하였고, 단지 aCL 자가항체가 적혈구의 표면에 직접 결합하여 적혈구를 파괴할 수 있다는 가정만 제시된 상황입니다.

APS 환자들에게 혈소판감소증이 높은 빈도로 나타나는 것은 사실이지만,
aPL이 직접적으로 혈소판감소증을 유발한다는 증거는 발견되지 않았기 때문에, APS의 진단에는 참고하지 않고 있습니다. 오히려 혈소판감소증은 APS에 이차적으로 발생하는 자가면역성 혈소판감소증(ITP)로 분류해야 한다는 의견도 있는 상황입니다. 즉 쇼그렌증후군 환자에게 류머티즘 관절염이 온다면, 쇼그렌증후군의 증상으로 류머티즘 관절염이 발생하는 것이 아니고, 이차성으로 발생한다고 분류하는 것과 같은 의미입니다.

혈소판의 기능

지혈
염증에 관여
조직 재건에 관여
상처의 회복에 관여로 알려져 있습니다.

매일 100억 개의 혈소판이 골수에서 생성되는데, 이중 2/3 정도는 혈관을 타고 전신을 돌고 있으며
1/3 정도는 비장(spleen)에 저장이 됩니다. 혈소판의 평균 수명은 7 - 10일가량입니다.

APS 환자들에게 나타나는 혈소판감소증에 대한 해결되지 않은 문제들이 몇 가지 있습니다

혈소판감소증이 APS에 선행하는 증상인가?
혈소판감소증이 APS와 임상적인 연관성이 과연 있는가?
혈소판감소증을 SLE가 발생할 주요 위험인자라고 볼 수 있는가?
혈소판감소증 환자 중에 aPL 양성인 경우 혈전증이 발생할 위험도는 어느 정도 인가?

APS와 혈소판 감소증

2015년 출간된 "the significance and management of thrombocytopenia in APS"라는 논문에서 위 질문에 대한 해답을 찾아보고 있습니다.

APS 환자의 20 - 53%에게서 혈소판감소증이 발생한다고 알려져 있습니다.
1000명의 APS 환자를 다룬 코호트 연구에서는 29.6%의 혈소판감소증이 있었는데, 이렇게 차이가 심하게 나는 이유는 진단 기준이 조금씩 달랐기 때문입니다. (10만 이하인지, 15만 이하인지)

혈소판감소증은 일차성 APS 환자에서 보다, 루푸스와 같이 나타나는 APS 환자들에게서 더 흔하게 한다는 보고도 있지만 (23.1% vs 41.9%) 통계적인 유의성이 없었다는 보고들도 있습니다.

그렇다면 SLE 환자 중에 어떤 사람들에게 혈소판감소증이 나타날 위험이 높은지도 궁금해지는데요.
SLE 환자 중에 aPL 양성인 경우가 음성이 경우보다 혈소판감소증이 발생할 위험도가 4배가량 높았다고 합니다.

307명의 APS 환자의 임상을 관찰한 연구에 따르면
APS 환자의 혈소판감소증은 임신 관련 증상, 동정맥 혈전증, 심근경색의 증상과는 연관도가 없었고
심장판막 비대증, 간질, 관절염, 망상 혈관증, 피부궤양, 무도증은 임상적인 연관성이 있다고 밝혀졌습니다.

혈소판감소증의 병리

APS 환자들에게 혈소판감소증이 나타나는 원인은 크게 4가지로 구분해서 설명할 수 있습니다.

혈소판의 활성과 파괴의 증가
혈소판의 생성 감소
혈소판 저장의 증가
가성 혈소판감소증

4가지 원인 중에 가장 중요한 병리는 1번입니다.
혈소판 활성과 파괴의 증가는 다시 3가지 원인으로 구분할 수 있습니다.

혈소판의 활성과 파괴의 증가

면역적인 기전 (aPL re;ated. secondary ITP)
미세혈관 병증
헤파린으로 유도된 감소증

이 중에 가장 중요한 1-1)에 관한 내용만 자세하게 살펴보겠습니다.

면역학적 기전

자가면역 기전에 의해서 혈소판이 활성화되면 응집이 가속화되고, 혈소판의 소모가 많아지기 때문에, 혈중 혈소판 농도는 감소하게 됩니다.
CD40 ligand는 혈소판 세포막에 붙어 있다가 혈소판이 활성화되면서 혈소판 외부로 살려져 나와 sCD40 lignad가 되어 혈관 상피세포에 다양한 면역반응을 개시하게 됩니다.

이 CD40 ligand에 대한 자가항체가 생성될 수 있는데, SLE 환자의 6%, APS 환자의 13%, 면역성 혈소판감소증(ITP) 환자의 12%에서 이 항체가 발견된다고 합니다.
연구자들은 이 항체가 (aPL 보다 더 강하게) 혈소판 감소증과 관련이 된다고 생각하고 있습니다.

또한 Monoclonal antibody immobilization of platelet antigens(MAIPA) assays에 근거해서 보면, 혈소판 감소증이 있는 APS 환자의 40 - 70%에게서 혈소판 세포벽에 존재하는 GP에 대한 직접적인 항체가 확인된다고 합니다. 특히 심각한 혈소판감소증은 aPL보다는 antiplatelet-GP antibodies와 더 연관이 높다고 분석되고 있습니다.
따라서 많은 연구자들은 APS 환자에게서 나타나는 혈소판감소증은 aPL보다는 antiplatelet-GP antibodies가 더 중요한 인자라고 생각하고 있습니다.

또한 한 연구에서는 면역억제제 치료를 하고 나니, aPL 농도는 변화가 없었지만, antiplatelet-GP antibodies의 농도는 감소하였고, 혈소판 수치는 증가하였다는 사실을 밝히기도 했습니다. 이런 정황을 종합해보면 혈소판감소증은 APS 환자에게 나타나는 이차성 질환이라고 봐야 하며, 그 이름 또한 이차성 면역성 혈소판감소증(secondary immune throbocytopenia, ITP)라고 명명해야 한다고 주장하고 있습니다.

IPT는 혈소판의 소모가 많아져서 혈중 혈소판 농도가 감소하는 질환은 아니고
자가면역으로 혈소판의 파괴가 증가되는 질환입니다.
IPT 환자의 80%에서 GPIIb/IIIa에 결합하는 자가항체가 존재하고 있으며 나머지 20%에게서는 GPIb/IX complex, GPIV, GPIa/IIa 등에 결합하는 자가항체가 발견됩니다.
혈소판에 위와 같은 자가항체가 결합하게 되면, 비장과 간 골수에 존재하는 대식세포가 이를 인식하여 파괴합니다.
또 한편으로, 이런 혈소판에 대한 자가항체는 보체 경로 활성화를 통해 혈소판을 파괴하기도 합니다.

ITP의 경우, 자가항체를 통한 혈소판 파괴 기전 말고도, APC, T 림프구와 여기서 분비되는 사이토카인이 매개된 혈소판 파괴 기전도 존재합니다. 또한 일부 ITP 환자들에게서는 TPO 부족으로 인한 혈소판 감소 증도 관찰이 됩니다. 이러한 여러 가지 인자들이 복잡하게 관여하여 혈소판감소증이 발생한다고 인식하고 있습니다.

aPL이 직접적으로 혈소판감소증을 유발하지는 않는다고 생각되어 지지만, 임상적인 연관도를 관찰한 연구들이 존재합니다.
ITP 환자들 중에 aPL 수치가 높은 경우에는 조산의 위험도가 증가하고, ITP 증상의 활성이 높다는 연구도 있었고, ITP 증상의 활성기에는 aPL 수치가 높다가, 관해기에 들어가면 aPL 수치도 낮아진다는 관찰도 있었습니다.

APS 환자의 40%에서는 5만-10만 정도의 혈소판 수치를 나타내었고
9%에서는 50X10^9/L 미만이라는 보고가 있었습니다.

요약해보면, APS 환자들에게 나타나는 혈소판감소증은