혈청음성 항인지질 항체 증후군(seronegative APS) 임상적 특징

항인지질항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome, APS)의 진단을 위한 혈액검사 소견 중에는 자가항체 양성이 포함되어 있습니다. 주요 항체는 LA, aCL, anti-β2GPI (aPL) 등입니다.

2006년 수정된 삿포로의 진단분류기준에 의하면

적어도 한 가지 이상의 임상증상이 있으면서

3가지 항체 검사에서 최소 12주 간격을 두고 시행한 검사에서 2번 이상 양성일 때 확진하게 됩니다.

임상증상에는

혈전 : 동맥 정맥 작은 혈관의 혈전이 어떤 조직이나 장기에서 든지 한 번 이상 발생. 혈전은 객관적 검사에서 확인되어야 함

임신 합병증 : 10주 이후에 원인 모를 유산이 한 번 이상 발생 / 34주 이전에 자간, 전자간증, 태반 기능 부전 등으로 이한 조산이 한 번 이상 발생 / 10주 이전에 원인을 알 수 없는 자연 유산이 연속 3회 이상 발생한 경우

하지만, APS라고 강하게 의심되는 증상이 명확하지만, 3가지 자가항체는 계속 음성으로 나오는 경우가 있습니다. 이런 경우 확진을 못하는 경우도 있지만, 혈청 음성 APS라고 분류하기도 합니다. 그 이유는 위에 언급한 3가지 이외에도 다른 자가항체가 관여할 수 있지만 임상에서 검출을 못하는 경우가 있기 때문이며 여기에는 다양한 음이온 단백질, 인지질, 인지질-단백질 복합체가 해당되고, 대표적인 물질은 prothrombin, protein S, protein C, annexin V, vimentin/cardiolipin complex, phosphatidylethanolamine 등이 있습니다.

그렇다면 혈청 음성인 경우와 양성인 경우에 임상적이 차이가 있을지 궁금해집니다.

2020년 유럽 전역의 14개 병원에서 치료 중인 APS 환자 중 seronegative 187명과 seropositive 285명의 임상 양상을 비교한 연구가 있었습니다.

여러 임상 증상과 검사 항목 중 두 그룹 사이에 통계적으로 유의미한 차이를 보이는 것은 다음과 같았습니다.

항체 음성 그룹의 주요 지표는 다음과 같고, 옆에 괄호는 양성 그룹의 수치입니다

평균 연령 33세 (36세)

동맥혈전증 0%(37%)

정맥혈전증 6% (54%)

산과증상 89% (31%)

유산 35% (6%)

자궁 내 태아 사망 32% (16%)

조산 23% (11%)

저자들은 결론에서 다음과 같은 코멘트를 남겼습니다

aPL 음성인 케이스는 혈청 음성 항인지질항체 증후군으로 진단해야 하고, 동일한 치료를 진행할 필요가 있다

aPL이 혈소판을 활성화하여 다양한 혈전 증상으로 이어지는 여러 기전이 알려져 있습니다. 자세한 내용은 다음 글을 참고해 주세요

위 내용을 간단히 요약해 보면

aPLs는 Toll-like receptor (TLR4)와 상호작용하며 면역반응을 조절하고 염증을 유도하게 됩니다. TLR4는 혈소판 등의 세포 막에 위치한 패턴 인식 수용체입니다. 주로 외부 유래 병원체 혹은 손상된 조직을 감지하는데 활용됩니다. aPLs 가 이 수용체에 결합하면 NF-kB와 같은 유전자 전사 인자를 활성화시키고, 그 결과 다양한 면역반응과 염증이 개시됩니다.

이 과정은 진단 기준에 포함되지 않은 다른 자가항체 (anti-β2-GPI-DI / anti- β2-GPI / anti-AnnA5 / anti-AnnA2 / anti-vimentin/CL / anti-PT/PS) 등에 의해서도 유발되며 작용하는 장소는 혈관 내피세포, 혈소판, 단핵구, 영양막(trophoblast) 등 다양합니다.

그 기전은 위 그림으로 요약할 수 있습니다.

APS 항응고체 치료의 적절성 여부를 보기 위해 prothrombin time(PT)을 검사할 수 있습니다. 트롬빈 타임은 혈액에서 prothrombin 전체 볼륨을 반영합니다. 농도가 높을수록 시간을 짧아지고, 적을 수록 시간은 길어지는 반비례 관계를 보입니다.

채혈된 혈액을 옥살산으로 처리한 뒤 프로트롬빈이 thrombin으로 전환되지 않게 합니다. 그런 뒤 칼슘 이온 및 조직인자를 처리된 혈액과 즉시 섞어 줍니다. 이렇게 처리된 뒤 혈액의 응고 시간은 오로지 트롬빈 농도에 의해서만 결정될 수 있습니다.

국제 정상화비(international nomalized ratio, INR)은 PT 측정을 표준화하기 위해 제안되었습니다. 정상인의 INR 범위는 0.9에서 1.3사이입니다. 만약 높으면 출혈 위험이 크고, 적으면 혈전 생성 위험이 높아진다고 해석합니다. 현제 와파린 치료 중인 사람은 2.0–3.0사이면 정상으로 봅니다.

자주 묻는 질문

Q1. 혈청음성 항인지질항체증후군이란 무엇인가요?

A1. 혈전증이나 임신 합병증 등 APS의 임상 증상은 있지만, 표준 자가항체 검사(LA, aCL, anti-β2GPI)에서 음성인 경우입니다. 비전형 항인지질항체가 원인일 수 있으며, 검사 시기나 방법에 따라 위음성이 나올 수도 있습니다.

Q2. 항체가 음성인데 APS일 수 있나요?

A2. 네. 표준 3종 항체 외에도 anti-phosphatidylserine/prothrombin (aPS/PT) 등 비전형 항체가 관여할 수 있습니다. 임상 소견이 강하게 의심되면 12주 간격 재검사와 추가 항체 검사를 시행합니다.

Q3. 혈청음성 APS도 치료가 필요한가요?

A3. 네. 혈전 재발 위험이 있으므로 항응고 치료와 면역 조절이 필요합니다. 항체 음성이라고 안심하면 안 되며, 임상 소견에 기반한 적극적 관리가 중요합니다.