TGF-β와 면역 배제: T세포의 종양 침투를 제한하는 환경

종양 주변에 T세포가 있어도 암세포가 모여 있는 내부까지 충분히 들어가지 못할 수 있습니다. TGF-β는 이런 면역 배제와 관련된 신호 중 하나입니다. 동물에서 차단 효과가 관찰되었지만, 사람의 치료 이득은 별도로 검증해야 합니다.

형질전환성장인자 베타(transforming growth factor beta, TGF-β)는 세포의 증식·분화, 조직 회복과 면역 조절에 관여하는 신호 단백질입니다. 정상 조직에 필요한 기능을 하면서도 특정 종양 환경에서는 암의 진행에 기여할 수 있습니다.

TGF-β는 원래 어떤 역할을 하나요?

Massagué (2008)는 암에서 TGF-β의 작용이 세포 상태와 질병 단계에 따라 달라진다고 정리했습니다. 정상 상피세포 등에서는 증식을 억제하는 신호로 작용할 수 있고, 손상된 조직에서는 섬유아세포와 세포외기질의 변화를 조절합니다.

일부 암세포는 증식을 억제하는 반응을 잃거나 변화시킵니다. 반면 주변 기질세포와 면역세포는 계속 TGF-β의 영향을 받을 수 있습니다. 이때 섬유화, 침윤과 면역억제에 유리한 작용이 두드러질 수 있습니다.

TGF-β가 모든 조직에서 항상 암을 촉진하거나, 특정 시점에 일괄적으로 기능을 바꾸는 것은 아닙니다. 같은 신호에 어떤 세포가 어떻게 반응하는지가 중요합니다.

면역세포와 기질에는 어떤 영향을 주나요?

Batlle와 Massagué (2019)는 면역계와 암에서의 TGF-β 신호를 검토했습니다. 세포독성 T세포와 자연살해세포의 기능 제한, 수지상세포의 항원제시 기능 변화, 조절 T세포의 분화 등이 관련됩니다.

Chen et al (2003)은 적절한 T세포 자극 조건에서 TGF-β가 미경험 CD4 T세포의 FOXP3 발현과 조절 T세포 분화를 유도할 수 있음을 보였습니다. 신호 하나만으로 모든 CD4 T세포가 같은 세포로 바뀐다는 뜻은 아닙니다.

TGF-β는 섬유아세포와 콜라겐 등 세포외기질의 생성·구성에도 영향을 줍니다. 면역세포의 기능과 조직 구조를 함께 바꾸므로, 단순히 T세포의 수만 늘려서는 해결되지 않는 상황이 생길 수 있습니다.

면역 배제는 어떤 상태인가요?

Mariathasan et al (2018)은 아테졸리주맙 치료를 받은 진행성 요로상피암의 자료를 분석했습니다. 면역 배제 양상을 보이는 종양에서 섬유아세포의 TGF-β 신호 특성이 치료 비반응과 연관되었습니다. CD8 T세포는 종양 실질보다 콜라겐이 풍부한 주변 기질에 분포하는 양상이었습니다.

면역 배제 표현형은 면역세포가 종양 주변에는 있지만 암세포가 모인 영역 안에는 충분히 분포하지 않는 조직학적 양상입니다. 면역세포가 종양 안팎에 모두 드문 상태와는 구분합니다.

다만 기질에 T세포가 모여 있다는 관찰만으로 TGF-β가 유일한 원인이라고 확정할 수는 없습니다. 혈관, 케모카인과 다른 기질 요소도 이동과 분포에 영향을 줍니다.

PD-L1 칼럼에서 설명한 억제 신호와도 작용 단계가 다릅니다. PD-L1은 주로 T세포의 반응을 제한하는 신호이며, 항원 자체를 보이지 않게 만드는 기전과 동일하지 않습니다. 이런 여러 제한 요인이 함께 존재할 수 있습니다.

동물에서 신호를 차단하면 무엇이 달라졌나요?

Tauriello et al (2018)은 사람 대장암의 주요 유전적 특성을 반영한 생쥐 전이 모델을 연구했습니다. TGF-β 신호를 차단하자 T세포 침투와 Th1형 면역 반응이 개선되고 면역관문 차단에 대한 반응이 달라졌습니다.

Mariathasan 연구진의 동물실험에서도 TGF-β와 PD-L1을 함께 차단할 때 T세포의 종양 내 분포와 항종양 효과가 개선되었습니다. 이러한 결과는 병용 전략의 기전적 근거입니다. 그러나 모델이 사람 종양의 모든 특성과 치료 독성을 재현하지는 못합니다.

폐암 3상 시험에서는 어떤 결과가 나왔나요?

Cho et al (2023)은 TGF-β를 포획하는 부분과 PD-L1 차단 기능을 결합한 빈트라푸스프 알파를 펨브롤리주맙과 비교했습니다. PD-L1 발현이 높은 진행성 비소세포폐암 환자 304명이 각 군 152명으로 무작위 배정되었습니다.

• 중앙 무진행생존기간은 빈트라푸스프 알파군 7.0개월, 펨브롤리주맙군 11.1개월이었습니다.
• 진행 또는 사망의 위험비는 1.232, 95% 신뢰구간은 0.885～1.714로 유의한 차이가 확인되지 않았습니다.
• 중앙 전체생존기간은 각각 21.1개월, 22.1개월로 생존 개선이 입증되지 않았습니다.
• 3～4등급 치료 관련 이상반응은 각각 42.4%, 13.2%였습니다.

시험은 중간 분석에서 목표한 이득을 보일 가능성이 낮다는 판단으로 중단되었습니다. 위험비의 점추정치가 1보다 크다고 해서 새 약이 통계적으로 확실히 더 나빴다고 단정할 수는 없지만, 기대한 우월성은 입증되지 않았고 중증 이상반응은 더 흔했습니다. (연구 원문)

이 결과는 TGF-β 표적 전체의 실패를 뜻하나요?

한 가지 약제와 환자 선정 방식의 결과를 모든 TGF-β 표적 전략에 일반화할 수는 없습니다. 반대로 동물의 효과를 근거로 임상시험의 부정적인 결과를 무시해서도 안 됩니다.

TGF-β는 정상적인 면역 관용과 조직 항상성에 중요합니다. 전신적으로 억제할 때는 종양뿐 아니라 정상 조직에 미치는 영향도 고려해야 합니다. 종양 부위에서 더 선택적으로 작동하게 하거나 특정 활성화 과정을 표적화하려는 접근은 이런 문제를 다루기 위한 연구 방향입니다.

이레한의원 코멘트

면역세포가 종양에 가까이 있다는 것과 암세포를 효과적으로 공격한다는 것은 다릅니다. 이동과 기능, 주변 조직의 신호를 함께 이해해야 합니다. 이 칼럼의 임상시험도 기전이 설득력 있다는 이유만으로 실제 치료 효과를 예상할 수 없음을 보여 줍니다.

자가면역질환 치료를 임의로 줄이거나 중단할 근거로 이 기전을 이용해서는 안 됩니다. 약제별 이득과 위험은 해당 질환의 상태와 임상 자료를 바탕으로 판단합니다.

인천 송도 이레한의원에서는 암 검진과 항암치료를 시행하지 않습니다. 이 글의 문헌은 한약의 TGF-β 조절이 사람의 암 경과를 개선한다는 근거가 아닙니다. 보완적인 증상 관리는 기존 치료를 확인한 뒤 상의합니다.

자주 묻는 질문

Q. 면역세포가 없는 것과 면역 배제는 어떻게 다른가요?

A. 면역 배제에서는 종양 주변 기질에 면역세포가 있지만 종양 실질 내부에는 상대적으로 적습니다. 이 차이는 기전을 연구하는 데 중요하지만, 조직 양상 하나로 치료가 자동 결정되지는 않습니다.

Q. TGF-β를 차단하는 치료는 효과가 없다는 뜻인가요?

A. 소개한 3상 시험에서는 해당 약제가 비교 치료보다 우수하다는 결과를 보이지 못했습니다. 모든 약제와 암종에 같은 결론을 적용할 수는 없습니다.

Q. 자가면역질환이 있으면 면역치료를 받을 수 없나요?

A. 일률적으로 정하지 않습니다. 기존 질환의 활성도와 침범 장기, 암 치료의 기대 이득과 위험을 담당 진료과에서 함께 검토합니다.

Q. 콜라겐이 많다는 것은 무조건 나쁜가요?

A. 콜라겐은 정상 조직에 필요한 구성 성분입니다. 종양에서는 양뿐 아니라 배열, 위치와 주변 세포의 상태가 면역세포 이동에 영향을 줍니다.

참고문헌

• Massagué J (2008) TGFbeta in Cancer. Cell 134:215-230
• Chen W et al (2003) Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3. J Exp Med 198:1875-1886
• Mariathasan S et al (2018) TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature 554:544-548
• Tauriello DVF et al (2018) TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis. Nature 554:538-543
• Batlle E, Massagué J (2019) Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity 50:924-940
• Cho BC et al (2023) Bintrafusp Alfa Versus Pembrolizumab in Patients With Treatment-Naive, Programmed Death-Ligand 1-High Advanced NSCLC. J Thorac Oncol 18:1731-1742

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.