MTX(메토트렉세이트) 간손상 부작용, 한약 병행으로 보호할 수 있을까?

메토트렉세이트(Methotrexate MTX)는 항암제로 분류되는 치료제이지만 중요하게 사용되는 항류마티스약이기도 합니다. 류마티스 관절염 건선 전신경화증 등의 자가면역질환에 자주 사용되며 TNF-a 차단제와 병행하기도 합니다. MTX는 40년 이상 임상에서 쓰이고 있고 연구되고 있지만 아직 정확한 기전은 확인되지 않았습니다.

그동안 알려진 주요 작용 기전은 dihydrofolate reducatse를 방해함으로써 환원형 folic acid(엽산)을 고갈시키는 것입니다. DNA 합성에 쓰이는 핵산(nucleotide) 생성을 억제하고, AICAR transformylase를 억제하여 세포내 AMP가 증가하게 됩니다. 이는 adynosine으로 전환된 뒤 염증세포의 수용체와 결합하여 항염효과, 혈소판 응집의 효과를 나타냅니다.

면역세포와 종양세포는 빠르게 분열하는 특징이 있기 때문에, 핵산 생성이 억제되면 면역세포의 증식속도가 줄어드는 효과가 나타나는 것입니다. 특히 MTX는 세포 분열기 DNA 합성에 중요한 S phase를 방해합니다. 그 결과 면역억제효과가 나타나기 때문에 류마티스 질환에 사용하게 되는 것입니다.

그 외에 혈관신생억제, 호중구 활성 및 혈관부착 억제, 전염증성 사이토카인 억제의 효과가 확인되었습니다.

하지만 이 작용은 면역세포와 종양세포뿐 아니라 정상세포에도 나타나기 때문에, 이로 인한 부작용이 발생할 수밖에 없습니다.

MTX로 인한 대표적인 부작용​점막 : 구강궤양, 소화기 궤양, 피부 발진혈액 : 골수억제로 인한 백혈구감소증 혈소판 감소증소화기 : 소화 불량, 오심, 구토, 간독성호흡기 : 간질성 폐렴, 섬유종, 기타 : 신독성, 기형유발, 수유 시 금지

MTX의 간독성 (hepatotoxicity)
LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Methocarbamol. [Updated 2017 Jan 30].

오래전부터 간수치를 상승시키고(serum aminotransferase) 지방간, 간경화를 유발할 수 있다는 사실이 알려졌습니다. 장기간 저용량의 MTX 사용은 ALT 혹은 AST 수치를 높일 수 있는데, 전체 사용자의 15-48.9%에서 발생한다고 보고되고 있습니다. 정상치의 2배 이상 올라가는 경우는 16.8% 정도로 보고되고 있습니다. 사용을 중단하면 대부분 정상으로 돌아옵니다.

1-10g을 사용한 경우의 30%에서 mild to moderate의 조직학적 이상 소견(지방간, 경미한 염증, cellular unrest, nuclear atypical 등)이 발생하게 됩니다. 2-20%의 경우는 간섬유화가 나타납니다. 간경화로 발전하는 경우는 드물지만, 알콜 남용, 비만, 당뇨, 다른 간독성이 높은 약물을 병행한 경우는 그 위험도가 높아집니다. 간섬유화나 간경화는 MTX 복용 시작 후 2-10년 사이에 발생하게 됩니다.

2017년 Methotrexate이 간수치 상승을 유발한 위험도를 분석했습니다.

총 6,303명의 관찰군과 5,732명의 대조군을 분석한 결과

MTX 사용은 간손상 발생 위험을 2.19배 높였고정상치의 3배 미만의 간수치 상승 위험은 2.16배정상치의 3배 이상의 간수치 상승 위험은 2.63배 높였습니다.

2019년 MTX로 인해 발생할 수 있는 간손상 위험과 장점막 독성을 줄여주는 한약성분에 관한 연구 논문이 발표되었습니다.

Mice를 이용한 실험 결과

한약성분은

항산화 물질 농도를 높일 수 있었고 (SOD)

GPx GSH 농도를 높였으며

간세포의 세포 손상을 억제했고

간조직에 섬유질이 침착하는 정도를 줄였고

Collagen I pos cll, COX-2 pos cells 을 감소시키는 기전으로

간손상을 보호하였으며

장점막의 투과성을 줄이고 장점막세포의 손상을 억제함을 확인했습니다.

위 그래프의 위쪽은 ALT , AST의 농도, 아래쪽은 간세포자멸사의 비율입니다.

그래프의 첫 번째 막대는 정상치

두 번째 붉은색은 MTX로 손상된 경우

세 번째는 MTX 손상에 글루타치온을 병행한 경우(GHS)

네 번째는 MTX 손상에 저용량의 한약성분을 병행한 경우

다섯 번째는 MTX 손상에 고용량의 한약성분을 병행한 경우입니다.

위 두 개의 그래프에서한약성분을 같이 복용하면 MTX로 인한 간수치 상승을 억제할 수 있었으며농도가 높을수록 그 효과는 좋았습니다. ​간세포가 파괴되는 정도 역시 한약성분을 같이 복용한 경우가 훨씬 낮았습니다.

2018년 연구에서 역시 한약이 MTX로 인한 간손상의 위험을 낮출 수 있다는 사실을 확인했습니다.

위 그래프는 ALT, AST, ALP의 변화로

맨 왼쪽 흰색 막대는 정상수치

검은색 막대는 MTX 치료 중 올라간 간수치

그 옆쪽은 MTX 치료와 한약을 병행했을 때의 간수치로

단독으로 했을 때 보다 수치가 낮아졌음을 확인할 수 있습니다

한약 단독 투여시에는 간수치가 올라가지 않았습니다.

저자들은 추가적인 연구에서 한약이 Nrf2/HO-1 경로와 PPARr 경로를 활성화시켜산화스트레스를 줄이고 간세포의 세포자멸을 막을 수 있다고 확인했습니다.

인천 연수구 송도 국제 신도시 이레 한의원은 쇼그렌증후군 전신홍반루푸스 류마티스관절염 전신경화증 염증성장질환과 같은 자가면역질환을 주로 다루고 있습니다. 다양한 증상으로 인해 MTX를 복용하는 경우가 많은데요, 부작용 감소를 위해 엽산을 같이 복용하지만, 장기간 투약시에는 부작용 발생 위험이 증가할 수밖에 없습니다. 이런 경우 한약이 간손상 발생 위험을 줄일 수 있다는 사실을 통해 불필요한 걱정을 줄일 필요가 있겠습니다.

자주 묻는 질문

Q1. MTX 복용 중 간수치가 올라가면 어떻게 해야 하나요?

A1. MTX(메토트렉세이트)는 간에 대사 부담을 주므로, 간수치(AST, ALT) 상승이 비교적 흔한 부작용입니다. 정상 상한의 2배 이내 상승은 관찰하면서 계속 복용할 수 있지만, 3배 이상 지속적으로 상승하면 감량 또는 중단을 검토해야 합니다. 반드시 담당 의료진과 상의하세요.

Q2. 한약을 병행하면 MTX의 간 부작용을 줄일 수 있나요?

A2. 연구에서 특정 한약 처방이 MTX로 인한 간세포 손상을 보호하고, 간 효소 수치 상승을 억제하는 효과가 보고되었습니다. 간 보호 한약과 MTX를 병행함으로써 치료 효과를 유지하면서 부작용을 줄이는 전략이 가능합니다. 다만 개별 상태에 따라 다르므로 전문의 상담이 필요합니다.

Q3. MTX 복용 중 주의할 생활 습관이 있나요?

A3. 알코올은 간 독성을 증가시키므로 완전히 피하는 것이 좋습니다. 엽산 보충(주 1mg 이상)이 MTX 부작용 감소에 도움이 됩니다. 정기적인 혈액검사(간기능, 혈구)를 빠지지 않고 받으시고, 감염 증상(발열, 인후통)이 나타나면 즉시 의료진에게 알려주세요.