Anti-GAD antibodies 연관 신경 증후군 (강직인간증후군, 자가면역 뇌염 등)

개요

GAD는 Glutamic acid decarboxylase의 약자로 이 효소는 glutamate를 decarboxylation 시켜 gamma-aminobutric acid (GABA)로 전환시키는 역할을 합니다. GABA는 중추신경계의 주요 inhibitory neurotransmitter(억제성 신경전달물질)입니다.

GAD는 신경과 췌장의 beta 세포에서 많이 발현되기 때문에, 이 효소에 대한 자가항체가 만들어지면 신경계 자가면역질환과 1형 당뇨가 발생할 수 있습니다.

GAD65와 GAD67의 두 가지 타입이 있는데, 대부분의 구조는 동일하고 분자량과 세포 내 분포 위치 그리고 효소 활성의 차이가 있습니다.

67은 chromosome2 (2q31.1)에서 발현되고 초기 신경 발달에 핵심적인 역할을 합니다. 신경 발달 이후에 이 효소는 신경체부와 돌기에서 발현되어 GABA의 합성에 관여하게 됩니다.

65는 chomosome 10 (10p12.1)에서 주로 발현되며 신경전달을 위한 GABA의 신혹한 합성에 관여합니다. 주로 신경말단의 post-synaptic end에 존재하며 필요시 빠르게 GABA를 생성하게 됩니다.

연관 신경 질환

여러 신경 질환에 GAD65에 대한 자가항체가 관여하고 있는데요대표적인 질환에소뇌 실조증 (cerebellar ataxia, CA)강직 증후군 (stiff person syndrome, SPS)자가면역성 뇌염(Encephalitis, 추로 LE)뇌전증 (Epilepsy) 등이 있습니다.

자가면역성 뇌염에 관련된 자가항체는 다음 표와 같습니다.

이 중 대표적인 항체와 관련된 질환 그리고 종양과의 관련성을 간단히 요약해 보겠습니다.

** 세포 내부 혹은 신생물딸림 항체

HU : 변연뇌염(limbic encephalitis, LE), 뇌척수염, 감각성 다발신경병증 관련 / 소세포암과 신경내분비종양 위험 높음

CV2 / CRMP5 : LE, 감각 운동성 다발 신경병증 / 소세포암, 흉선종

Ma2 / Ta : LE, 뇌줄기(brain stem) 뇌염 / 고환암, 폐암, 유방암, 위암

Yo : 소뇌 변성 / 난소암, 유방암

Amphiphysin : LE, 강직 증후군 / 유방암, 소폐포폐암, 위암

Ri : 소뇌 실조증, 뇌줄기 뇌염, / 유방암, 부인암

Recoverin : 망막병증

Sox1 : 소뇌변성, 다발 신경병증, 램버트-이튼 증후군 / 소세포폐암

** LE를 유발하는 항체 중 세포 표면 혹은 시냅스 구조물에 대한 항체

NMDAR (NR1) : 이상운동증, 자율 신경병증, 정신병증, 언어장애 (가장 흔한 형태)

LGI1 : 얼굴상완근 긴장 발작

Caspr2 : 모반 증후군

GABA receptor : 간질발작, 강직 증후군, 근긴장이상증

AMPAR (GluR1/2)

mGluR5

DPPX : 설사

GAD65 : 뇌전증, 강직 증후군, 소뇌기능이상

• 신생물딸림증후군과 항체 : 일부 암세포에서 나오는 물질이 주변 조직의 기능을 제한하거나, 암세포에서 분비하는 호르몬, 사이토카인 혹은 암세포에 대한 면역반응으로 인한 증상이 나타나는 경우를 말합니다.

다른 autoimmune disease와의 관련성과 연관 질환

GAD 항체로 인해 신경 질환이 나타난 환자분들에게는 다른 자가면역질환이 연관될 수 있는데요, 대표적인 질환이 1형 당뇨, 갑상선염입니다.

강직 인간 증후군(SPS, Stiff-person syndrome), 소뇌 실조 (CA, cerebellar ataxia) 환자의 43–55%에서 1형 당뇨(T1DM, type 1 diabetes mellitus) 혹은 자가면역성 갑상선염이 나타나고, LE(limbic encephalitis) 중 23%에서도 나타납니다.

역으로 T1DM 환자의 43–71%에서 신경학적 증상이 나타난다고 보고되고 있습니다.

T1DM 이외에도 갑상선염, 셀리악병, 백반증, 악성빈혈 등의 전신성 자가면역질환과의 관련성도 보고되고 있습니다.

• SPS

하부 근육과 사지의 경직, 경련이 나타는 질환으로 90%는 항 GAD 항체와 관련이 있고, 나머지는 신생물 딸림으로 anti-amphiphysin ab가 원인이 됩니다. 이 경우에는 유방암이나 소세포폐암인 경우가 많으며, 이 항체는 LE를 비롯한 다른 신경병증의 원인이 될 수도 있습니다.

• anti-NMDA receptor encephalitis

가장 흔한 자가면역 뇌염입니다. 헤르페스 뇌염 보다 흔하지만, 이 질환이 알려진 것은 2007년이 처음이었습니다. 그 뒤로 많은 케이스가 이 질병으로 진단되고 있습니다. 초기에는 급성 조현병(불안 불면 초조 환청 환시 망상)으로 오진되는 경우도 있는데, 젊은 여성에게 호발하는 특징이 있습니다.

감기몸살이 먼저 나타나고, 뒤 이어서 정신이상, 기억력 감소, 간질발작, 언어 이상(유창성 저하, 알아들을 수 없는 말, 횡설수설), 이상 운동증(입 얼굴 사지의 이상 운동, 긴장증, 경련, 강직), 의식 저하, 자율신경계 이상(심박수 이상, 혈압, 체온의 변동, 침 흘림), 호흡곤란 등이 복합적으로 나타날 수 있습니다.

• anti-LGl1 encephalitis

두번째로 많이 발생하는 타입입니다. LGl1은 voltage-gated potassium channel의 연관 단백인 ADAM23을 연결하는 단백입니다. 주요 증상은 간질발작, 기억력 감소 이며, 발작의 70%는 얼굴 상완근 긴장 발작(faciobranchial dystonic seizure, FBDS)로 나타납니다. 60%정도에서 저나트륨혈증이 동반되므로 진단에 참고할 수 있습니다.

자주 묻는 질문

Q1. Anti-GAD 항체 관련 신경 증후군에는 어떤 것이 있나요?

A1. 강직인간증후군(SPS, 전신 근경직), 자가면역 뇌염(기억 장애, 경련), 소뇌 실조증(보행 불안정), 간질(난치성 경련) 등이 대표적입니다. Anti-GAD 항체가 GABA 합성을 방해하여 억제성 신경전달이 손상됩니다.

Q2. Anti-GAD 항체가 높으면 어떤 의미인가요?

A2. 1형 당뇨 환자에서 Anti-GAD가 양성인 것은 흔하지만, 매우 높은 역가(>2000 U/mL)는 신경 증후군과 관련이 깊습니다. 1형 당뇨 + 원인 불명의 경련이나 보행 불안정이 있으면 신경과 평가가 필요합니다.

Q3. 치료는 어떻게 하나요?

A3. 면역 치료(IVIG, 혈장교환, 스테로이드)가 기본이며, 증상 완화를 위해 디아제팜, 바클로펜 등이 사용됩니다. 한약으로 면역 균형과 신경 안정을 보조할 수 있습니다.