자가면역 결절병증 (autoimmune nodopathy)

1970년대 중반 만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)라는 질병명이 규정되었습니다. 최초에는 53명에 대한 임상보고가 있었는데, 양쪽 팔다리에 대칭적으로 나타나며 진행하거나 재발과 완화를 반복하는 경과를 보였고, 신경전도가 느려지며, 뇌척수액 단백질이 증가했습니다. 신경 생검에서 염증세포의 침윤이 관찰되고, 부종과 탈수초, onion bulb 모양의 비후의 특징적이 소견이 확인되었습니다.

2021년 EAN/PNS 가이드라인에서 제안한 진단 기준은 다음과 같습니다.

전형적 CIDP

진행하거나 재발을 반복하며, 양측에 대칭으로 발생하는, 상지 하지의 근위부와 원위부의 근력 약화와 최소 2곳 이상의 사지에 나타나는 감각이상 발생

최소 8 주 이상 계속됨

4지에서 건반사의 약화 혹은 소실

CIDP 아형

Distal : 원위부 감각소실과 근력 약화 특히 하지부

Multifocal : 다양한 곳에 감각이상과 근력 약화 발생하고, 보통은 양측 대칭이며, 주로 상지에 침범

Focal : 한 개의 팔다리에만 감각 소실과 근력 약화 발생

Motor : 감각이상 없이 근력 약화만 발생

Sensory : 운동계 이상 없이 감각 이상만 나타나는 경우

이후에 관련 연구가 많이 누적되었고, 최근 10년 사이에는 CIDP로 진단된 환자들 중 일부에서 NF-155, CNTN1, Caspr, NF-140/185 등의 말초신경 랑비에 결절(node of ranvier)과 결절 주변부의 세포부착분자에 대한 자가항체가 확인되고 있습니다. 이 항체가 양성인 환자들은 전형적인 CIDP와는 다른 임상 양상을 보인다는 사실도 확인되었습니다.

가장 중요한 임상적인 차이는

IVIg에 효과를 보이지 않는 반면 RTX에는 좋은 반응을 보인다는 점

신경조직에서 명확한 염증 혹은 대식세포 매개 탈수초 소견이 관찰되지 않는다는 점입니다.

이런 데이터를 근거로 2021년도 EAN/PNS (European Academy of Neurology / Peripheral Nerve Society)의 진단 권고안에서 자가면역 결절병증(AN)으로 명명하여 기존의 CIDP와 별개의 질환으로 구분했습니다.

랑비에 결절은 결절(node) 결절 주변부(paranode) 결절주변근접부(juxtaparanode)로 구분됩니다. 결절은 수초(myelin)으로 둘러싸여 있지 않기 때문에 축삭막이 세포 바깥액과 직접 닿고 있습니다.

Paranode에는 schwann cell의 myelin loop이 축삭과 강하게 결합되어 있고 이 부분을 paranodal axoglial junction이라고 부릅니다. 이 부위에 발현되는 NF-155, CNTN1, Caspr1 등이 결합을 형성하는 구조물이며, 여기에 대한 항체가 생성되는 질환이 바로 AN입니다.

CIDP 환자들에게는 신경연접부 단백질에 대한 여러 항체가 발견되고 있는데, 전체 케이스의 약 10%에서 랑비에결절 구조물에 대한 항체가 확인되고 있습니다.

주요 항체에 대해 간단히 요약정리해 보겠습니다.

Anti-NF155 Ab

이 물질은 결절 주변부에 발현되는 단백질이고, 축삭과 수초 고리를 단단하게 연결해 주는 역할을 합니다. CIDP 환자 중 4-25%에서 발견되고 있고 주로 IgG4 isotype입니다. 이 항체가 양성인 경우의 특징은 조직 검사에서 염증세포 침윤이 거의 발견되지 않는다는 점과, 수초 고리가 축삭에서 분리되는 소견이 관찰된다는 점 그리고 탈수초와 재수초화 소견이 거의 없다는 점입니다.

주로 20-30대가 많고, 사지 원위부쪽 증상이 주로 나타나고, 보행 곤란과 떨림도 나타날 수 있습니다. 이런 특징은 소뇌 문제로 인한 것으로 보이며, 스테로이드와 IVIG 효과가 약한 반면 혈장교환술 혹은 RXT에 대한 반응이 좋은 편입니다.

2. Anti-CNTN1 Ab

주변부 축삭에 발현되는 막 단백질로 세포부착 분자의 역할을 합니다. NF-155와 Caspr1과 결합하여 수초 고리와 축삭을 이어주는 연결고리를 형성합니다. 이 항체는 전체 다발성 탈수초성 말초 신경병증 환자의 약 6-8%에서 검출되며 대부분 IgG4 isotype입니다. 흔하지 않지만 떨림 증상이 보고되며, 막성사구체신염이 동반될 수 있습니다. IVIG에 반응이 않고 스테로이드에는 드물게, RTX에는 좋은 치료 반응을 보입니다

3. Anti-Caspr1 Ab

결절 주변부의 축삭에 발현되는 막 단백질로 CNTN1과 복합체를 이루어 NF-155와 결합합니다. 주로 IgG4 isotype이지만 IgG1과 IgG3도 보고되고 있습니다. 이 항체가 양성인 AN은 아급성으로 발병하고, 보통 팔다리의 원위부 병변이 두드러지며 강한 신경 병증성 통증이 나타타날 수 있습니다. 역시 IVIG 반응이 약하며 리툭시맙 효과가 좋습니다.

4. Anti-NF140/186 Ab

186은 축삭의 결절에 발현되는 세포부착 단백질입니다. gliomedin과 결합하여 슈만세포미세융모와 축삭을 결합하는 기능을 합니다. 140은 neurofascin의 isoform으로 결절과 축삭시작구역에 주로 발현됩니다. 양성률은 2%로 비교적 드물어 임상적 특징이 명확하게 확인되지 않고 있습니다.

2021년 진단 권고안에서는 만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증 환자 중

면역글로블린, 스테로이드 치료에 반응하지 않는다

급성 아급성 GB, 혹은 급성 CIDP인 경우

떨림과 운동실조증과 같은 소뇌증상이 관찰되거나 원위부 근력 약화가 있는 경우

호흡부전과 안면신경 병변이 관찰되는 경우

신증후군이 발현된 경우

뇌척수액 내부 단백질 농도가 높을 때

자가면역 결절병증 관련 자가항체 검사 시행을 권장하고 있습니다.

자주 묻는 질문

Q1. 자가면역 결절병증이란 무엇인가요?

A1. CIDP와 유사하지만 신경 수초가 아닌 결절부(node of Ranvier)의 세포접합단백질에 대한 자가항체가 원인인 질환입니다. 급성 발병, 심한 운동 실조, 전형적 CIDP 치료에 반응이 좋지 않은 것이 특징입니다.

Q2. 일반 CIDP와 어떻게 다른가요?

A2. 자가면역 결절병증은 특이 항체(anti-NF155, anti-CNTN1, anti-Caspr1)로 감별되며, IVIG 반응이 좋지 않고 리툭시맙에 더 잘 반응합니다. 정확한 항체 검사가 치료 방향을 결정합니다.

Q3. 치료 방법은 무엇인가요?

A3. 리툭시맙(B세포 표적 치료)이 가장 효과적이며, 스테로이드와 혈장교환술도 사용됩니다. 한약으로 신경 재생과 면역 균형을 보조할 수 있습니다.