류마티스관절염에 발생하는 간질성폐질환(ILD)

간질성 폐질환(Interstitial lund disease, ILD)는 류마티스관절염(Rheumatoid arthritis, RA)에 나타날 수 있는 가장 흔하면서도 위험한 증상 중 한 가지입니다. RA 환자의 입원 이유 중 72% 그리고 응급실 방문 이유 중 76%는 간질성폐질환 때문일 정도입니다. 또한 RA-ILD 환자분들은 그렇지 않은 RA에 비해서 삶의 질이 좀 더 떨어지고, 신체기능의 제한이 더 많아지며, 호흡기 증상이 많고, 아픈 관절의 개수가 더 많습니다.

2020년 발생된 최근 논문을 통해 최근 지견을 알아보겠습니다

Huang, S., Kronzer, V. L., Dellaripa, P. F., Deane, K. D., Bolster, M. B., Nagaraja, V., … Sparks, J. A. (2020). Rheumatoid Arthritis–Associated Interstitial Lung Disease: Current Update on Prevalence, Risk Factors, and Pharmacologic Treatment. Current Treatment Options in Rheumatology.

RA에 발생하는 ILD에는 몇 가지 유형이 있습니다.

1. Usual interstitial pneumonia (UIP) - 섬유화가 발생하며 비교적 빠르게 진행한다.

2. Non-specific interstitial pneumonia (NSIP) - 폐실질 조직의 염증이 특징이다.

경우에 따라 이 두 가지 패턴이 혼재된 경우도 있고, NSIP에서 UIP로 진행하기도 합니다.

위 두 가지가 가장 흔한 패턴이고 아래는 드물게 발생하는 유형입니다.

3. Lymphocytic interstitial pneumonia (LIP)

4. Acute interstitial pneumonia (AIP)

5. Organizing pneumonia (OP)

6. Desquamative interstitial pneumona (DIP)

7. Respiratory bronchiolitis ILD (RB-ILD)

ILD가 아니더라도, RA 환자들에게는 호흡기 질환이 발생할 위험도가 높은 편입니다.

류마티스관절염 환자들에게 발생하는 호흡기 증상에는

Pleuritis(흉막염), nodules(결절), pulmonary vascular disease(폐혈관질환), bronchiectasis(기관지확장증), bronchiolitis(세기관지염), secondary Sjogren's syndrome(이차성 쇼그렌증후군) 등이 있습니다.

RA에 ILD가 발생하는 유병률은 연구에 따라 매우 광범위합니다.

진단 기준과 연구 지역에 따른 차이가 있기 때문인데요

많은 연구를 종합해보면 대략 10-30% 정도의 유병률을 보일 거라 예상하고 있습니다.

만약 증상이 없는 ILD까지 포함하면 유병률은 50%까지 늘어나기도 합니다.

RA-ILD 발생의 위험인자는 아래와 같습니다.

고령 / 남성 / 흡연

진단 이후로 오랜 시간이 경과

높은 ACOA 역가

높은 RF 역가

높은 ESR 수치

스테로이드 사용(prednisone)

류마티스 결절

중증도 이상의 관절 활성

약물로 인해 발생하거나 악화될 수 있는 RA-ILD

DMARDs(면역조절제)와 RA-ILD의 발생 사이의 관련성은 상반된 견해가 존재합니다.

일부 연구에서는 RA 치료를 위해 사용한 스테로이드가 ILD 발생의 위험인자가 된다고 보고하고 있습니다.

Methotrexate(MTX)는 폐렴 발생의 위험을 높일 수 있는 약입니다. 하지만 다른 연구에서는 MTX가 ILD의 발생을 늦출 수 있다고 보고하기도 합니다. 최근에 4,786명의 심혈관 질환 환자를 대상으로 한 대규모 RCT 연구에서는 MTX 사용이 호흡기 관련 부작용 발생 위험을 유의미하게 높인다고 분석되었지만 RA 환자가 포함된 연구는 아니었습니다.

최근의 메타분석연구에 의하면 leflunomide, TNF-a inhibitors, rituximab, tocilizumab은 폐렴을 유발할 수 있거나, 기존의 RA-ILD를 악화 시킬 수 있다고 분석되었습니다.

참고 : Roubille C, Haraoui B. Interstitial lung diseases induced or exacerbated by DMARDS and biologic agents in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2014;43(5):613–26

Abatacept는 RA 환자의 COPD(만성폐쇄성폐질환)의 발생 위험을 높이는 반면 다른 연구에서는 RA-ILD에 유익한 효과를 나타낼 수 있다고도 보고됩니다.

여러 상반되는 연구 결과가 존재하기 때문에, 류마티스의사들은 다른 의사들과 협진 하여 폐 질환 관련 증상의 변화를 매우 유심하게 관찰하면서 치료에 임해야 한다고 권장되고 있습니다.

면역조절제와 항섬유화약물

류마티스 관절염에 대한 치료는 잠재적으로 ILD의 발생 위험을 줄이거나 연장할 수 있습니다.

RA 치료 중에 ILD가 점차 진행하게 된다면, 면역억제제를 바꿔보거나 anti-fibrotic therapy(항 섬유화 치료)를 추가해볼 수 있습니다.

2020년까지는 FDA에서 승인된 치료 방법은 없습니다. 다만 결합조직 질환에서 발생하는 ILD에 nintedanib 이 승인되었고, Pirfenidone이 unclassifiable ILD에 사용이 승인되었습니다. 대부분 사용되고 있는 치료제의 근거는 observational studies, case reports, case seires입니다.

1. Glugocorticoids (스테로이드)

더 이상 일차 선택제로 고려되지 않습니다. 하지만 급성악화기에는 고려해볼 수 있습니다.

폐 질환을 악화시킬 수 있기 때문에 섬유화된 폐 질환(fibrotic forms of lung disease)에는 사용되지 않습니다.

또한 고령자에게는 심각한 감염의 위험을 4배 높이고, 골다공증을 유발할 수 있기 때문에 매우 신중하게 사용해야 합니다.

2. Mycophenolate mofetil (MMF, 셀셉트, 마이렙트)

전신경화증에 나타나는 ILD에는 증상 안정화 효과를 보일 수 있습니다.

MMF는 전신경화증에서는 oral cyclophosphamide보다 좀 더 좋은 효과를 보인 연구도 있습니다. 하지만 RA에 대한 연구가 아니고, 참여 환자가 적어(10명) 신뢰성은 낮으며, 일반적으로 MMF는 관절 증상의 개선에는 효과가 미미하다고 알려져 있습니다.

3. Rituximab

전신경화증, 피부 근염에 발생하는 ILD에는 개선 효과가 있다는 보고가 있습니다.

RA에 관한 연구에서는 RTX는 상대적으로 안전한 치료이며, 관절질환에는 치료 효과가 있기 때문에 MMF와 RTX의 병행치료가 일부 환자들에게는 고려될 수 있습니다.

4. Cyclophosphamide

다양한 타입의 ILD에 사용되고 있으며, 섬유화로 인해 발생하는 폐증상을 안정시킬 수 있습니다. 최근 코크란 리뷰에서는 CTD-ILD에 대한 효과를 분석해본 결과, FVC에서는 약간의 개선 효과를 나타낼 수 있었다고 보고하였습니다.

5. 항 섬유화 약물 (Anti-fibrotic drugs)

1. Nintedanib : FDA에서 승인된 약물로, multiple tyrosine kinases를 억제한다. 임상 3상 RCT로 효과를 입증하였고, RA-ILD에도 효과적이다. 일부 환자들에게는 소화기 부작용으로 적용할 수 없다.

2. Pirfenidon : FDA에서 unclassifiable ILD에 사용을 허가받았다. 피부발진과 소화기 부작용이 있으니 주의해야 하며, RA-ILD에 적용하는 임상 2상 연구가 진행 중이다. 임상효과에 비해서 부작용의 위험이 클 가능성이 있다.

자주 묻는 질문

Q1. 류마티스관절염에서 간질성 폐질환은 얼마나 흔한가요?

A1. RA 환자의 약 10–30%에서 간질성 폐질환(ILD)이 동반되며, CT로 확인되는 잠재적 병변까지 포함하면 더 높습니다. RA-ILD는 RA 관련 사망 원인의 약 10–20%를 차지합니다.

Q2. ILD의 위험 인자는 무엇인가요?

A2. 높은 RF/Anti-CCP, 흡연, 남성, 고령, MTX 사용(드물게)이 위험 인자입니다. 마른 기침이나 운동 시 호흡곤란이 새로 나타나면 폐기능 검사를 받으세요.

Q3. RA-ILD는 어떻게 관리하나요?

A3. MTX는 ILD를 악화시킬 수 있어 대체 약물(레플루노마이드, 아바타셉트)을 고려합니다. 항섬유화제(닌테다닙)가 RA-ILD에도 승인되었습니다. 한약으로 면역 균형과 폐 보호를 병행합니다.