쇼그렌증후군 증상 중 가장 예후가 나쁜 것이 림프종입니다.

Sjogren's syndrome(SS)는 면역세포가 침샘과 눈물샘에 침윤하면서 이곳에서 나오는 염증성 사이토카인과 자가항체 그리고 면역복합체가 다양한 부위에 염증반응을 지속시키고, 그 결과 조직 손상이 나타나면서 증상이 발현되는 자가면역질환입니다.

SS와 같은 자가면역질환에 가장 문제가 되는 원인 세포는 바로 림프구입니다. Autoreactive lymphocyte 즉 자기 자신을 인지해서 면역반응을 계속하는 림프구가 많아지는 것이 병리적 원인이 되는데요, 이런 림프구가 림프절과 그 주변조직에서 과증식하면서 종양으로 진행하는 질환이 림프종(lymphoma)입니다.

개요와 유병율

림프종은 임파선, 침샘, 그리고 그 주변 조직에 발생하는 암, 종양입니다.

다른 자가 면역질환 보다 Sjogren's syndrome에서 유난히 lymphoma 발생 위험이 높다고 알려져 있습니다. 아마도 침샘과 임파선에 주로 침범하는 질환이기 때문이라 추정하고 있습니다.

위 표에서 가장 왼쪽 긴 그래프가 SS에 발생하는 림프암이 일반인에 비해 얼마나 많은지에 관한 논문 결과를 종합한 것입니다. 연구 시기, 지역, 인종에 따라 큰 차이를 보이지만 다른 자가면역질환 보다 발생 위험이 매우 높다는 사실을 한눈에 비교해 볼 수 있는 표입니다.

2번째로 높은 질환은 자가면역성 간염이고, 그 뒤로 루푸스 베체트병 ITP 셀리악병 등이 있습니다.

네이버 검색창에서 "쇼그렌 증후군 림프암 44배"라고 검색하면

뉴스 기사에는 다음과 같은 결과가 보입니다.

그리고 많은 의학 블로그와 심지어 대학병원 학술정보 페이지도 같은 내용이 검색되고 있습니다.

이 44배 높다는 수치는

1978년 유럽의 100명 남짓한 환자를 대상으로 한 연구였습니다.

하지만 2017년 1만3천명 이상의 SS 환자를 조사한 연구에서는SS에 림프종 발생 위험도는 0.18% 정도였으며 같은 기간 비슷한 인구 집단 내의 일반인 보다 4.3배 높은 유병률을 보인다고 분석했습니다.

아마도 한국인에게 적용할 수치는 2017 대만의 연구가 더 적당할 것입니다.

이 논문에서는 30건의 lymphoma 발생이 확인되었는데

ss 진단 이후 8–10년 사이에

가장 많이 발생했습니다.

많은 매체에서 잘 못 언급하고 있는 것보다는

발생 위험이 크진 않지만

여전히 일반인보다는 높고

특히 자가면여질환 중에는 가장 높은 발생 위험을

보이기 때문에

림프암이 생기지 않도록 미리미리 대비를 할 필요가 있습니다.

그동안 많은 연구에서

SS에 림프종이 발생할 위험요소를 파악했는데요

이미 질병에 걸린 사람과

그렇지 않은 사람 사이에

임상 증상과 검사 소견에 통계적인 차이가 있는지 확인하는 작업을 통해

risk factor를 알아낼 수 있습니다.

발생 위험 요소

2022년 최근 논문에서 확인한 lymphoma 발생 risk factor는 다음과 같습니다.

침샘 비대

피부 혈관염, 자반증, 궤양

말초 신경 병증

임파선 비대

거대 비장

35세 미만에 진단

남성

높은 질병 활성

ssA , ssB 양성

낮은 C4 level

RF 양성

할랭글로블린혈증

백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증

beta2microglobulin

(2022년 또 다른 논문에서 위에 없는 다른 추가 risk factor는)

레이노 현상

사구체 신염

낮은 C3 level

고 감마글로블린 혈증

그리고 영상 의학적 소견과, 임상에서는 확인하지 않는 몇 가지 biomaker 등이 있습니다

2022년 또 다른 논문에서는 SS 관련 림프암 발생 위험 예측 인자로

새로운 요소를 확인해서 제안했습니다.

기존에 알려져 있던 검사 소견과 혈액검사 소견 이외에

유전, 후성유전, 유전자 발현 정도, 관련 단백질 검출 등이 포함되었는데요

이는 임상에서 쉽게 확인할 수 없기 때문에

앞서 언급한 증상과 검사 소견만

고려해 보시면 좋겠습니다.

질환의 종류

Sjogren's syndrome 발생하는 lymphoma는 3종류가 많습니다.

MALT Lymphoma

Mucosa-associated lymphoid tissue의 약자로, 점막 연관 림프조직 이란 의미입니다.

48–76%를 차지하는 가장 흔한 유형입니다.

SS 진단 이후 비교적 빠른 시기인 2–5년 사이에 발생하며

보통 침샘에서 발견되지만, 점막 연관이기 때문에 위장, 폐, 흉선, 피부에서도 나타납니다

대부분 1기에서 발견되며, 3-4기는 23–37% 정도입니다.

비장종대 드물고 골수 관련은 17–29% 정도입니다.

빈혈은 31–60%, 림프구 감소증은 34–41%

경부 임파선 침범은 20–30% 정도 나타납니다.

DLCBL (diffuse large B cell L)

선행했던 MALT L의 진행형 혹은 변형으로 발생하는 케이스가 가장 많습니다

비교적 고령인 53–71세에 발병하고, SS 진단 이후 14–20년 뒤에 진단되는 만큼 후기에 발병합니다.

목과 겨드랑이에 많이 생기며 분비샘의 비대증은 드물고

보통 3-4시기의 진행암으로 발견되는 경우가 많으며 45–75%에 해당합니다.

빈혈이 매우 흔합니다.

NMZL (Nodal marginal zone L)

전체 케이스 중 7–15%를 차지합니다

Ss 진단 이후 6.5–12년 사이에 발병하고, 54세–56세가 가장 많습니다.

보통 3기는 50–75%, 4기는 25–50%로 확인되는 진행암입니다.

비장종대가 흔하고 50–75%에 이릅니다.

자반증, 빈혈, 백혈구감소증, 한랭글로블린과 관련성이 있습니다.

치료의 예후

MALT lymphoma의 치료에 first line 치료제로 Rituximab(RTX)을 사용하고 있습니다. 맙테라라는 주사제인데요, 이 치료제가 도입된 이후로 치료율과 생존율이 크게 향상되었습니다.

RTX 단독 사용 후 완전관해률은 68%–94%로 보고되고

RTX와 CHOP, COP, Fludarabine, Cyclophosphamide 등의 chemotherapeutic agents와 병행치료하면 완전관해률은 70–100%로 상승하게 됩니다.

이 약이 등장하기 전에

평균 생존율은 6.3년이었다가 약 출시 이후에는 평균 생존율이 13년으로 대폭 늘어났습니다.

5년 생존율은 70%에서 86–91%로 늘었습니다.

구체적으로 보면

MALT는 94%

DLBCL은 54.5%

NMZL은 62.5%였습니다.

10년 생존율은

MALT는 79%

DLBCL은 41%

NMZLs는 46%로 확인되고 있습니다

진료 문의는 다음 글을 참고해 주세요

자주 묻는 질문

Q1. 쇼그렌증후군 환자에게 림프종이 생길 확률은 어느 정도인가요?

A1. 쇼그렌증후군 환자의 림프종 발생률은 일반인의 약 4–16배로 보고됩니다. 대부분 B세포 비호지킨 림프종, 특히 MALT 림프종과 확산 대B세포 림프종(DLBCL) 형태로 발생합니다. 전체 쇼그렌증후군 환자의 약 5–7%에서 림프종이 발생하는 것으로 추정됩니다.

Q2. 림프종 발생 위험이 높은 환자의 특징은 무엇인가요?

A2. 지속적인 이하선 부종, 저보체혈증(C4 감소), 한랭글로불린혈증, 높은 β2-마이크로글로불린, 피부 혈관염(자반증), 림프절 비대가 있는 환자에서 위험이 높습니다. 이런 위험 인자가 2개 이상 해당되면 더욱 주의 깊은 모니터링이 필요합니다.

Q3. 림프종을 조기에 발견하려면 어떻게 해야 하나요?

A3. 한쪽 침샘이 갑자기 커지고 딱딱해지거나, 설명되지 않는 체중 감소, 야간 발한, 지속적인 미열이 나타나면 즉시 검사를 받아야 합니다. β2M, IgG, C4 등의 혈액검사를 정기적으로 추적하고, 의심 시 초음파 유도 세침흡인검사(FNA)나 조직 생검으로 확인합니다.