이식편대 숙주병에 나타나는 구강질환

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이식편대 숙주병에 나타나는 구강질환

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Manchil, P. Redwin Dhas, Eugenia Sherubin, and S. Karthiga Kannan. "Oral chronic graft versus host disease in an immunocompetent patient: a case report." Journal of Evolution of Medical and Dental Sciences 3.23 (2014): 6521-6526.

이식편대숙주질환(Graft versus host disease, GVHD)는 백혈병, 림프종 등의 혈액질환 치료를 위한 골수 이식, 말초 혈액의 조혈 모세포 이식 후에 발생하며, 이식된 면역세포(T lymphocyte) 가 이식받은 사람(숙주, host)의 정상 세포를 공격하면서 발생하는 질환입니다.

이식 후 100일 이전에 발생하면 급성, 이후에 발생하면 만성 이식편대숙주병(chronic GVHD, cGVHD)으로 분류를 합니다.

동종 이식을 받은 환자의 약 50%가 cGVHD를 경험하게 되는데 마치 자가면역질환의 증상과 매우 유사한 특징이 있습니다. 증상이 피부, 눈, 구강, 소화기, 간, 폐, 관절, 비뇨생식기 등 전신에 걸쳐 발생할 수 있으며, 통증 혹은 기능 이상은 환자의 삶의 질을 심각하게 저하시킬 수 있습니다. 신장, 폐 등 장기에 발생한 경우에는 사망에 이를 수 있으며, 이로 인해 cGVHD 환자의 5년 생존율을 70% 정도로 보고 있습니다.

cGVHD에 발현되는 증상과 조직학적인 소견은 쇼그렌증후군, 경피증, 루푸스, 편평태선 같은 자가면역질환과 매우 유사합니다.

면역학적인 특징

1. 염증성 물질 생성 CD4+T cell(Th1, Th2, Th17) 증가
2. 조직에 침윤하여 염증을 만드는 CD8+T cell 증가
3. 면역반응을 조절하는 regulatory T cell 감소

Th1, Th2, Th17은 모두 CD4+ T cell이 분화하여 생성되며, 각각 다른 형태의 염증성 cytokines을 분비합니다.

Th1 : IFN-r, TNF-a 등
Th2 : IL-4, IL-5, IL-13 등
Th17 : IL-17A, IL-17F, IL-22

Regulatoy T cell 역시 CD4+ T cell이 분화되어 만들어집니다. 이 세포는 자가면역성 염증반응을 보이는 T cell을 억제하는 역할을 주로 하기 때문에 자가면역질환의 발생에 매우 중요한 역할을 한다고 알려져 있습니다. 정상인의 Treg cell의 비율은 5-10% 정도인데, 2008년의 Brusko의 연구에서 cGVHD에서도 regulatoy t cell의 농도가 감소되어 있다고 밝혔습니다.

CD8+ T cell은 피부, 소화기, 구강점막에 침윤(infiltration) 되 지속적인 염증을 유발하는 면역세포로 cGVHD에 매우 중요한 역할을 합니다.

이 외에도 B cell, Dendritic cell도 관여하고 있습니다.

구강 내 발생하는 만성 이식편대숙주 질환

1. 개요

cGVHD 환자의 약 45 - 83%에서 구강관련 증상이 나타나고 있습니다. 구강점막의 변화, 침샘 기능저하, 입 벌림의 어려움이 주된 증상입니다.

2. 구강 점막 병변 (Oral mucosal lesions)

구강 어느 부위에서라도 나타날 수 있으며 홍반(erythema), 태선모양(Lichenoid), 궤양(ulcerative), 점액 낭포(mucocele)의 형태로 발생하게 됩니다.

3. 침샘 기능 이상(Salivary dysfunction)

침샘에 발생한 염증은 침의 생성과 분비량이 감소(hyposalivation) 되고 환자는 입이 마르다는 느낌(xerostomia)을 받습니다. 침분비의 감소는 발성의 이상, 씹는 어려움을 유발할 뿐 아니라 충치가 발생하기 쉬워지게 되며 구강 내 감염증이 증가하는 원인이 되기도 합니다.

2010년 Imanguli의 연구에서는 cGVHD의 77%에서 구강건조증이 있었으며, 0.2ml/min 이하의 심각한 침분비저하증은 27%에서 나타났다고 보고하였습니다.
침 분비량이 감소한 환자들의 침샘 조직 검사 결과 림프구의 침윤, 섬유화, 위축된 소견이 모든 경우에 나타났으며 건조증으로 인한 삶의 질 저하와 체중 감소가 발생한다고 보고하였습니다.

4. 입 벌림의 어려움(Limited oral opening)

만성적인 구강 점막의 염증이 계속되면 입 주변 조직이 섬유화(sclerotic fibrosis) 되어 입을 벌리는 동작에 어려움이 나타날 수 있습니다. 자가면역성 피부 질환인 피부경화증(scleroderma)와 유사한 소견이면 purse-string mouth라고 부르기도 합니다.

구강 내 조직학적 소견

cGVHD 환자의 빰의 점막, 입술에서 떼어낸 침샘 조직에는 몇 가지 특징이 관찰됩니다. 구강 점막에는 혈관이 많이 분포하고 있기 때문에 혈관을 타고 순환하는 자기반응성 림프구의 영향을 쉽게 받기 때문이고, 침샘 조직에는 HLA-DR의 발현 수준이 높기 때문에 cGVHD가 발생하기 쉽습니다. 공여자의 림프구가 수여자의 침샘의 MHC antigens과 일치하지 않으면 이 세포 들를 타깃으로 한 자가면역성 염증이 발생하는 것이지요.

침샘에 발생하는 염증과 림프구의 침윤은 쇼그렌증후군과 매우 유사한 면역학적인 특징을 보이지만, 그 형태에는 약간의 차이가 있습니다. cGVHD 환자의 침샘의 조직 검사에서는 ductal epithelial과 endothelial cells에 ICAM-1, E-selectin 등의 adhesion molecules이 발현된 diffuse 림프구 침윤의 형태를 보이는 반면, 쇼그렌증후군 환자에서는 주로 ductal, endothelial cell에서 periductal focal lymphocytic infiltration이 보인다는 차이가 있습니다.

cGVHD 침샘의 조직학적인 특징은

1. diffused lymphocytic infiltration

2. intralobular ducts(침샘의 소엽속관)의 손상
   3, 위축을 동반한 염증소견

3. acinar tissues(소엽 조직)의 파괴

4. periductal stroma(관 주위 실질조직)의 섬유화로 요약할 수 있습니다.

5. 장기적인 예후와 위험성

cGVHD이 구강 내 발생하면

1. 구강 내 감염의 위험 상승
2. 점막의 회복 기능 약화
3. 구강 내 통증 증가
4. 치과 질환(충치) 발생 위험 증가
5. 음식 섭취, 발성, 영양상태가 나빠질 수 있음.
6. 하지만 생존에는 지장은 없다고 합니다.

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자주 묻는 질문

Q1. 이식편대숙주병이란 어떤 질환이며 자가면역질환과 어떤 관련이 있나요?

A1. 이식편대숙주병(GVHD)은 골수 이식이나 조혈모세포 이식 후, 이식된 면역세포(T 림프구)가 이식받은 사람의 정상 세포를 공격하면서 발생하는 질환입니다. 만성 GVHD의 증상과 조직학적 소견은 쇼그렌증후군, 경피증, 루푸스, 편평태선 등 자가면역질환과 매우 유사하며, Treg 세포 감소와 염증성 T 세포 증가라는 면역학적 특징도 공유합니다.

Q2. 만성 이식편대숙주병에서 구강 증상은 얼마나 흔하며 어떤 형태로 나타나나요?

A2. 만성 GVHD 환자의 약 45-83%에서 구강 관련 증상이 나타납니다. 구강 점막에는 홍반, 태선 모양 병변, 궤양, 점액 낭포 등이 발생할 수 있으며, 침샘 기능 저하로 인한 구강건조증과 그로 인한 발음 장애, 음식 섭취 어려움, 충치 증가, 구강 감염 위험 증가가 동반됩니다. 입 벌림이 어려워지는 증상도 나타날 수 있습니다.

Q3. 만성 이식편대숙주병의 예후는 어떤가요?

A3. 동종 이식을 받은 환자의 약 50%가 만성 GVHD를 경험하게 되며, 피부, 눈, 구강, 소화기, 간, 폐, 관절 등 전신에 걸쳐 증상이 나타날 수 있습니다. 만성 GVHD의 5년 생존율은 약 70%로 보고되고 있으며, 특히 신장이나 폐 등 주요 장기에 침범한 경우에는 생명을 위협할 수 있어 조기 발견과 적극적인 치료가 중요합니다.